كلادريبين

الكلادريبين (بالإنجليزية: Cladribine) دواء يُباع تحت أسماء تجارية عديدة أشهرها لوستاتين، ويُستخدم لعلاج سرطان الدم مشعر الخلايا وابيضاض الدم اللمفاوي المزمن بالخلايا البائية. يُستطب استخدام المنتج التجاري للكلادريبين «مافينكلاد» لعلاج البالغين المصابين بالشكل عالي الفعالية من التصلب المتعدد الناكس الهاجع. ينتمي الدواء (ذو التركيب 2-كلورو-2'-أدينوزين منزوع الأكسجين) إلى نظائر البيورين التي تستهدف الخلايا اللمفاوية الكامنة وراء التصلب المتعدد وابيضاض الدم بالخلايا البائية وتثبطها انتقائيًا. يحاكي هذا الدواء الأدينوزين النيوكليوسيدي في بنيته الكيميائية، لكنه يملك مقاومةً نسبيةً للتفكك بإنزيم نازع أمين الأدينوزين ما يسبب تراكمه في الخلايا المستهدفة وتداخله مع قدرتها على معالجة الدنا.[1][2]

تقبط الخلايا الكلادريبين عبر البروتينات الناقلة، وحالما يدخل الخلية، يخضع هذا الدواء للفسفرة بإنزيم كيناز سيتيدين منزوع الأكسجين (دي سي ك) لإنتاج أحادي النكليوتيد 2-كلورو ثنائي أكسي أدينوزين 5' أحادي الفوسفات (2-سي دي إيه إم بي) الذي يخضع تاليًا للفسفرة إلى المركب النشط ثلاثي الفوسفور 2-كلورو أدينوزين منزوع الأكسجين 5' ثلاثي الفوسفات (2-سي دي إيه تي بّي).[3]

يندمج الكلادريبين النشط بالدنا الخلوي، وهذا يحرض الاستماتة الخلوية. يعتمد تراكم الدواء في الخلية على معدل وجود «2 سي دي إيه تي بّي» وإنزيم 5' نكليوتيداز (5' إن تي) اللذين يفككان هذا المركب ويثبطانه. يختلف معدل وجودهما بين الأنماط الخلوية، إذ يكون تركيزهما مرتفعًا في الخلايا اللمفاوية التائية والبائية، وهذا يجعلها هدفًا انتقائيًا للكلادريبين. بالمقابل، تنخفض نسبة «كلورو ثنائي أكسي أدينوزين 5' أحادي الفوسفات»:«5' نكليوتيداز» في الخلايا الأخرى، وبذلك يعف الدواء عن العديد من الخلايا غير الدموية.[4][5]

الاستخدامات الدوائية

يمثل كلادريبين الخط الأول والثاني في علاج ابيضاض الدم بالخلايا المشعرة وابيضاض الدم اللمفاوي المزمن بالخلايا البائية، ويمكن إعطاؤه بالطريق الوريدي أو حقنًا تحت الجلد. استخدم بعض الباحثين الشكل الوريدي فمويًا لعلاج المصابين بسرطان الخلايا المشعرة، إذ يبلغ توافره الحيوي بالطريق الفموي 37-51%. يُستخدم الدواء برفقة عوامل أخرى سامة للخلايا لعلاج أنماط عديدة من كثرة المنسجات مثل متلازمة اردهايم تشيستر وكثرة المنسجات لخلايا لانغر هانز.[6]

نالت مضغوطات الكلادريبين التصريح التسويقي بحلول عام 2020 في أكثر من 75 دولةً بعد موافقة وكالة الأدوية الأوروبية على استخدامها لعلاج البالغين المصابين بالتصلب المتعدد الهاجع الناكس عام 2017. في عام 2019، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على استخدام الكلادريبين لعلاج الأشكال الناكسة من التصلب المتعدد، وشمل هذا الاستخدام الشكل الهاجع الناكس والشكل المترقي الثانوي النشط لدى البالغين الذين لم يستجيبوا كفايةً للأدوية البديلة المستطبة لعلاج هذا المرض أو لم يتحملوا استخدامها.[7]

قد يسبب الكلادريبين أذًى جنينيًا عند إعطائه للحوامل، وبذلك تصنفه إدارة الغذاء والدواء ضمن الفئة «دي» من أدوية الحمل. لم يتضح بعد مدى أمانه وفعاليته عند الأطفال.[8]

آلية العمل

ينتمي الكلادريبين (2-كلورو-2'-أدينوزين منزوع الأكسجين) إلى النظائر البيورينية، وبالتالي تقبطه الخلايا سريعة التكاثر مثل اللمفاويات البائية والتائية ليدخل في اصطناع مادتها الوراثية. يحاكي هذا الدواء مركب نوكليوتيد الأدينوزين في بنيته الكيميائية، لكنه يمتاز بامتلاك جزيء كلورين في الموقع 2، ما يجعل منه مقاومًا لإنزيم نازع أمين الأدينوزين. يسبب هذا تراكم الدواء ضمن الخلايا وتداخله مع قدرة الخلايا المستهدفة على معالجة الدنا.

يُقبط الكلادريبين بواسطة بروتينات نوعية ناقلة للنوكليوزيد، وحالما يدخل الخلايا، يخضع الدواء للفسفرة عبر إنزيم كيناز السيتيدين منزوع الأكسجين (دي سي ك) لإنتاج أحادي نوكليوتيد 2-كلورو أدينوزين منزوع الأكسجين 5' أحادي الفوسفات (2-سي دي إيه إم بي)، وبالتالي يُفسفر إلى مركب نشط ثلاثي الفوفسات يُطلق عليه 2-كلورو أدينوزين منزوع الأكسجين 5' ثلاثي فوسفات (2-سي دي إيه تي بّي).[9]

يدخل الكلادريبين النشط ضمن سبيل اصطناع الدنا، فيعيق إصلاحه واصطناعه، ما يؤدي إلى تراكم نواتج تحطم شريط المادة الوراثية. يُتبع ذلك بتنشيط عامل النسخ «بّي 53» وتحرير السيتوكروم سي من المتقدرات انتهاءً بالموت الخلوي المبرمج (الاستماتة الخلوية). تحدث هذه العملية على مدى شهرين تقريبًا، ويبلغ التدهور الخلوي أوجه خلال 4-8 أسابيع من العلاج.

تملك مجموعة أخرى من الإنزيمات يُطلق عليها عائلة «5' نوكليوتيداز» القدرة على نزع فسفرة الكلادريبين وتثبيط فعاليته، وتُعد إنزيمات العصارة الخلوية 5' نوكليوتيداز و«سي-5 إن سي تي 1 إيه» (c-5NCT1A) و«سي-إن تي 1 بي» (c-5NCT1A) أهم المجموعات الفرعية ضمنها، وهي مركبات نوعية لنظائر البيورين وتنشط ضمن العصارة الخلوية.[10]

يعتمد تراكم كلادريبين ضمن الخلايا على نسبة «كلورو ثنائي أكسي أدينوزين 5' أحادي الفوسفات»:«5' نكليوتيداز»، ويختلف هذا تبعًا للنمط الخلوي، فتكون مرتفعةً في اللمفاويات البائية والتائية، وبذلك تكون هذه الخلايا أكثر عرضةً للموت الخلوي. تُعد الخلايا البائية صاحبة النسبة الأعلى خاصةً ذات المركز المنتش والخلايا غير البالغة. يساعد هذا على تحديد الخلايا البائية الأكثر عرضةً للاستماتة الخلوية المتواسطة بالكلادريبين. يُعد «دي سي ك» إنزيمًا محددًا لمعدل تحول طليعة الدواء إلى شكله النشط ثلاثي الفوسفات، ما يقود إلى تناقص انتقائي في تعداد الخلايا البائية والتائية المنقسمة وغير المنقسمة. بالمقابل، تكون نسبة «سي دي إيه تي بّي» إلى «5'-إن تي» منخفضةً نسبيًا في الأنماط الخلوية الأخرى، وبالتالي تعف التأثيرات الدوائية عن العديد من الخلايا غير الدموية.[11]

في التصلب المتعدد، تُعزى فعالية الكلادريبين إلى استهلاك الخلايا البائية خاصةً الذاكرة منها. في المرحلة الثالثة الأساسية من التجربة السريرية على استخدام الكلادريبين الفموي في علاج التصلب المتعدد تحت اسم «كلاريتي»، خفض الدواء الخلايا البائية المحيطية انتقائيًا بنسبة 80%، بينما انخفضت الخلايا التائية الحاملة لمستقبلات سي دي 8+ بنسبة 40-45%، والتائيات الحاملة لمستقبلات سي دي 8+ بنسبة 15-30%. أظهر الكلادريبين حديثًا قدرةً على تحريض تثبيط انتقائي طويل الأمد لبعض الأنماط الفرعية من الخلايا البائية وخاصةً الخلايا البائية الذاكرة.[12]

رغم انتقائية الكلادريبين للخلايا اللمفاوية البائية، لا يمكن تفسير التثبيط طويل الأمد للمفاويات البائية الذاكرة التي قد تساهم في تأثيراته على داء التصلب المتعدد بالتعبير الجيني أو البروتيني. يبدو أن الكلادريبين يستنفد جميع أنماط الخلايا البائية، لكن الخلايا غير الناضجة تنتقل بسرعة خارج الأعضاء اللمفاوية، بينما تتجمع مجموعات البائيات الذاكرة ببطء من نخاع العظم (وهذا ما يساهم في زيادة استنفادها). ينتمي كل من ابيضاض الدم مشعر الخلايا وابيضاض الدم اللمفاوي المزمن بالخلايا البائية إلى أنماط سرطانات الدم بائية الخلايا.

المراجع
  1. "European Medicines Agency - - Litak"، www.ema.europa.eu.
  2. "Leustat Injection. - Summary of Product Characteristics (SPC) - (eMC)"، www.medicines.org.uk، مؤرشف من الأصل في 03 أكتوبر 2017، اطلع عليه بتاريخ 19 أغسطس 2016.
  3. "Mavenclad EU SmPC, February 2021" (PDF)، European Medicines Agency, February 2021، مؤرشف من الأصل (PDF) في 22 يونيو 2022.
  4. Leist؛ Weissert (2011)، "Cladribine"، Clinical Neuropharmacology، 34 (1): 28–35، doi:10.1097/WNF.0b013e318204cd90، PMID 21242742، S2CID 43201228، مؤرشف من الأصل في 15 يونيو 2022.
  5. Giovannoni (2017)، "Cladribine to Treat Relapsing Forms of Multiple Sclerosis"، Neurotherapeutics، 14 (4): 874–887، doi:10.1007/s13311-017-0573-4، PMC 5722776، PMID 29168160.
  6. "Langerhans cell histiocytosis in children: from the bench to bedside for an updated therapy"، British Journal of Haematology، 173 (5): 663–70، يونيو 2016، doi:10.1111/bjh.13955، PMID 26913480، The combination of cytarabine and cladribine is the current standard for second-line therapy of refractory cases with vital organ dysfunction.
  7. Rammohan (2020)، "The Development of Cladribine Tablets for the Treatment of Multiple Sclerosis: A Comprehensive Review"، Drugs، 80 (18): 1901–1928، doi:10.1007/s40265-020-01422-9، PMC 7708385، PMID 33247831.
  8. Jamroz-Wiśniewska A et al. Oxid Med Cell Longev. 2020; 2020: 1654754. doi : 10.1155/2020/1654754 نسخة محفوظة 2022-06-21 على موقع واي باك مشين.
  9. Johnston (2011)، "Mechanism of Action of Pentostatin and Cladribine in Hairy Cell Leukemia"، Leukemia & Lymphoma، 52: 43–45، doi:10.3109/10428194.2011.570394، PMID 21463108، S2CID 207508023.
  10. "2-Chlorodeoxyadenosine (2-CdA): A Potent Chemotherapeutic and Immunosuppressive Nucleoside"، Leukemia & Lymphoma، 5 (1): 1–8، 1991، doi:10.3109/10428199109068099، PMID 27463204. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |إظهار المؤلفين=6 غير صالح (مساعدة)
  11. "Cladribine treatment of multiple sclerosis is associated with depletion of memory B cells"، Journal of Neurology، 265 (5): 1199–1209، مايو 2018، doi:10.1007/s00415-018-8830-y، PMC 5937883، PMID 29550884. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |إظهار المؤلفين=6 غير صالح (مساعدة)
  12. "Memory B Cells are Major Targets for Effective Immunotherapy in Relapsing Multiple Sclerosis"، EBioMedicine، 16: 41–50، فبراير 2017، doi:10.1016/j.ebiom.2017.01.042، PMC 5474520، PMID 28161400.
  • بوابة طب
  • بوابة الكيمياء
  • بوابة صيدلة
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.