Célula T naive

Un célula T naive, (Th0), T naive, linfocito T inexperto o linfocito T virgen es una célula T que se ha diferenciado en la médula ósea y luego ha experimentado con éxito los procesos positivos y negativos de selección central en el timo. Entre estas se encuentran las formas inexpertas de células T auxiliares (CD4+) y de células T citotóxicas (CD8+). Una célula T naive se considera madura y, a diferencia de las células T activadas o de memoria, no ha encontrado su antígeno afín en la periferia.[1]
Las células T naïve, tienen la capacidad de responder a nuevos antígenos. El número de células T naive y su diversidad (clones), representan el potencial del sistema de inmunidad adquirida para detectar y responder a patógenos nuevos y a proteínas mutantes de células malignas.[2]

Células T naive CD4 y CD-8.

Características

En los seres humanos, el conjunto de las células T naive se establece en la primera década de la vida, con la salida masiva del timo de miles de millones de células T naive recién producidas.[2]

Fenotipo

Las células T naive, se caracterizan comúnmente por la expresión superficial de L-selectina (CD62L) y el receptor de quimiocina CC tipo 7 (CCR7); la ausencia de los marcadores de activación CD25, CD44 o CD69; y la ausencia de memoria CD45RO isoforma.[3] [4] También expresan receptores funcionales de IL-7, que consisten en subunidades IL-7 receptor-a, CD127, y la cadena γ común, CD132. En el estado inmaduro, se cree que las células T requieren las citocinas de cadena gamma común IL-7 e IL-15 para los mecanismos de supervivencia homeostáticos.

Si bien las células T naive se consideran regularmente como una población de células sincronizadas en el desarrollo y bastante homogéneas y quiescentes, que solo difieren en la especificidad del receptor de células T, hay una creciente evidencia de que las células T inmaduras son realmente heterogéneas en fenotipo, función, dinámica y diferenciación estado, lo que resulta en un espectro completo de células naive con diferentes propiedades. Por ejemplo, algunas células T no inmaduras expresan marcadores de superficie similares a las células T naive (Tscm, células T de memoria de células madre;[5] Tmp, células T de memoria con un fenotipo virgen[6]), algunas células T naive de antígeno tienen perdieron su fenotipo inmaduro,[7] y algunas células T se incorporan dentro del fenotipo ingenuo de células T, pero son un subconjunto diferente de células T (Treg, células T reguladoras; RTE, emigrante tímico reciente). Es importante apreciar estas diferencias al evaluar las células T naive.

La mayoría de las células T vírgenes humanas se producen muy temprano en la vida cuando el timo del bebé es grande y funcional. La disminución en la producción de células T naive debido a la involución del timo con la edad se compensa con la llamada "proliferación periférica" o "proliferación homeostática" de células T naive que han emigrado del timo más temprano en la vida. La proliferación homeostática provoca un cambio en la expresión de genes de células T vírgenes y es decir, se manifiesta por la adquisición de la expresión de la proteína de superficie CD25.

Función

Las células T naive, pueden responder a nuevos patógenos que el sistema inmunitario aún no ha encontrado. El reconocimiento por parte de un clon virgen de células T de su antígeno afín, da como resultado el inicio de una respuesta inmune. A su vez, esto da como resultado que la célula T adquiera un fenotipo activado, que es visible por la regulación positiva de los marcadores de superficie CD25+, CD44+, CD62Lbajo, CD69+ y puede diferenciarse aún más en células T de memoria.

Tener un número adecuado de células T naive es esencial, para que el sistema inmunitario responda continuamente a patógenos desconocidos.

Mecanismo de activación

Cuando un antígeno reconocido se une al receptor de antígeno de linfocitos T (TCR) ubicado en la membrana celular de las células Th0 o naive, estas células se activan a través de la siguiente cascada de transducción de señales [8]

"vía clásica"
  1. la tirosina quinasa Lck, que está asociada con los co-receptores CD4 y CD8:[9] se dedica a fosforilar el complejo coreceptor CD3 y las cadenas ζ del TCR y reclutar y activar la proteína Zap70 asociada a la cadena ζ
  2. Zap70 activado a su vez fosforila el adaptador de membrana Lat, que posteriormente recluta varias proteínas que contienen el dominio de homología Src, incluida la fosfolipasa C-γ1 (PLC-γ1)
  3. la activación de PLC-γ1 produce la hidrólisis del fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato a inositol 3,4,5-trifosfato y diacilglicerol
  4. el inositol 3,4,5-trifosfato desencadena la liberación de Ca2+ de las reservas intracelulares y el diacilglicerol activa la proteína quinasa C y RasGRP
  5. RasGRP a su vez activa la cascada de proteína quinasa activada por mitógeno
vía "no clásica"

implica que Zap70 activado fosforila directamente la p38 MAPK que a su vez induce la expresión del receptor de vitamina D (VDR). Además, la expresión de PLC-γ1 depende de VDR activado por calcitriol.[8] Las células T inmaduras tienen una expresión muy baja de VDR y PLC-γ1. Sin embargo, la señalización de TCR activada a través de p38 aumenta la expresión de VDR y el VDR activado con calcitriol a su vez aumenta la expresión de PLC-γ1. Por lo tanto, la activación de las células T inmaduras depende crucialmente de niveles adecuados de calcitriol.

La activación de los linfocitos T primero requiere activación a través de la ruta no clásica, para aumentar la expresión de VDR y PLC-γ1 antes de que pueda continuar la activación a través de la ruta clásica. Esto proporciona un mecanismo de respuesta retardada en el que la respuesta inmunitaria innata tiene tiempo (~48 h) para eliminar una infección antes de que la respuesta inmunitaria adaptativa mediada por células T inflamatorias entre en acción.[8]

Recambio celular de T naive

Las células T naive se mantienen dinámicamente durante toda la vida mediante la combinación de: la producción de nuevas células por el timo, la renovación proliferativa de las células existentes y la pérdida por muerte o diferenciación.[2]

Véase también

Referencias
  1. Eagar T.N., Miller S.D. (2019). «16:Subtipos de linfocitos cooperadores y regulación de la respuesta inflamatoria». En Rich R.R., Fleisher T.A., Shearer W.T., Schroeder H., Frew A.J., Weyand C.M., ed. Inmunología Clínica: Principios y Práctica. Elsevier Health Sciences. p. 235. Consultado el 21 de diciembre de 2020.
  2. Mold J.E., Réu P., Olin A., Bernard S., Michaëlsson J., Rane S., et al. (2019). «Dinámica de generación celular subyacente a la homeostasis de células T ingenuas en humanos adultos». PLoS Biol 17 (10): e3000383. doi:10.1371/journal.pbio.3000383.
  3. De Rosa, S. C.; Herzenberg, L.A.; Herzenberg, L. A.; Roederer, M. (2001-02). «11-color, 13-parameter flow cytometry: identification of human naive T cells by phenotype, function, and T-cell receptor diversity». Nature Medicine 7 (2): 245-248. ISSN 1078-8956. PMID 11175858. doi:10.1038/84701.
  4. van den Broek, Theo; Borghans, José A. M.; van Wijk, Femke (8 de marzo de 2018). «The full spectrum of human naive T cells». Nature Reviews. Immunology. ISSN 1474-1741. PMID 29520044. doi:10.1038/s41577-018-0001-y.
  5. Gattinoni, Luca; Lugli, Enrico; Ji, Yun; Pos, Zoltan; Paulos, Chrystal M.; Quigley, Máire F.; Almeida, Jorge R.; Gostick, Emma et al. (18 de septiembre de 2011). «A human memory T cell subset with stem cell-like properties». Nature Medicine 17 (10): 1290-1297. ISSN 1546-170X. PMC 3192229. PMID 21926977. doi:10.1038/nm.2446.
  6. Pulko, Vesna; Davies, John S.; Martinez, Carmine; Lanteri, Marion C.; Busch, Michael P.; Diamond, Michael S.; Knox, Kenneth; Bush, Erin C. et al. (August 2016). «Human memory T cells with a naive phenotype accumulate with aging and respond to persistent viruses». Nature Immunology 17 (8): 966-975. ISSN 1529-2916. PMC 4955715. PMID 27270402. doi:10.1038/ni.3483.
  7. White, Jason T.; Cross, Eric W.; Kedl, Ross M. (June 2017). «Antigen-inexperienced memory CD8+T cells: where they come from and why we need them». Nature Reviews. Immunology 17 (6): 391-400. ISSN 1474-1741. PMC 5569888. PMID 28480897. doi:10.1038/nri.2017.34.
  8. von Essen, Marina Rode; Kongsbak, Martin; Schjerling, Peter; Olgaard, Klaus; Ødum, Niels; Geisler, Carsten (2010-04). «Vitamin D controls T cell antigen receptor signaling and activation of human T cells». Nature Immunology (en inglés) 11 (4): 344-349. ISSN 1529-2916. doi:10.1038/ni.1851.
  9. Rudd, Christopher E.; Trevillyan, James M.; Dasgupta, Jai Dev; Wong, Linda L.; Schlossman, Stuart F. (1 de septiembre de 2010). «Pillars article: the CD4 receptor is complexed in detergent lysates to a protein-tyrosine kinase (pp58) from human T lymphocytes. 1988». Journal of Immunology (Baltimore, Md.: 1950) 185 (5): 2645-2649. ISSN 1550-6606. PMC 3791413. PMID 20724730.
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