Farmacogenética

Los individuos pueden ser estudiados para encontrar los polimorfismos genéticos por la observación del fenotipo o el genotipo.

El estudio del fenotipo en los polimorfismos de las enzimas metabolizadoras de fármacos se realiza mediante un análisis indirecto de la variación genética, examinando la capacidad metabólica individual. Con este método se procede a la administración de un medicamento, se determinan los metabolitos para examinar de forma bioquímica las variaciones farmacogenéticas y poder clasificar al individuo como metabolizador pobre, intermedio o ultrarrápido. Esto tiene desventajas como:

• Especificidad limitada de los fármacos
• Efectos adversos a la administración del fármaco
• El fenotipo puede estar influido por varios factores como otros fármacos, hormonas u otras enfermedades.

El estudio del genotipo se realiza mediante el análisis directo de la variación genética examinando el ADN. Las ventajas de este método son:

• Determinación directa de la información genética.
• No está influenciado por la administración del fármaco, ni alteraciones hormonales ni ningún tipo de enfermedades.
• Se evitan los posibles efectos adversos en la administración de drogas.

Por tanto, tras la administración de un fármaco, el organismo humano procede a su eliminación bien por excreción sin modificación alguna del mismo, o bien tras un proceso previo de biotransformación, con la formación de metabolitos, que podrán ser activos o inactivos.

Para llevar a cabo este proceso, existen más de 30 familias de enzimas metabolizadoras, en las que el polimorfismo genético constituye casi por regla general los cambios funcionales en la proteína codificada. Así encontraremos individuos con fenotipo de:

• Metabolizadores lentos. La enzima codificada carece de actividad.
• Metabolizadores normales. Son portadores de al menos una copia del gen activo.
• Metabolizadores rápidos. Tienen duplicado el gen activo.
• Metabolizadores ultrarrápidos. Tienen multiplicado el gen activo.

Las reacciones que sufren los fármacos durante su metabolismo se encuentran divididas en dos fases:

• Las reacciones de fase I. Son aquellas en las cuales las enzimas que participan causan un cambio en la molécula del fármaco. Por ejemplo reacciones de oxidación, reducción o hidrólisis, estas incluyen a las reductasas, oxidasas e hidrolasas
• Las reacciones de fase II. Las cuales comprenden todas las enzimas que son transferasas ya que transfieren grupos como sulfatos, glutatión, aminoácidos y metilos a los fármacos que han sido metabolizados por enzimas de fase I. Estas enzimas llevan a cabo reacciones de unión, en las cuales hay formación de un metabolito producido en la reacción de fase I.

Representan una superfamilia de enzimas metabolizadoras de drogas que se encuentran en el hígado y metabolizan más medicamentos que ninguna otra familia de enzimas. Un miembro de esta familia, el citocromo P4502D6 (CYP2D6) es probablemente el polimorfismo genético mejor caracterizado entre las enzimas citocromo, y representa la primera enzima metabolizadora de drogas humana en ser clonada y caracterizada a nivel molecular. Es al principal catalizador en la biotrasnsformación de un gran número de agentes terpéuticos, entre los que se encuentran drogas utilizadas en el tratamiento de enfermedades psiquiátricas, neurológicas y cardiovasculares. En la actualidad, más de 75 alelos para CYP2D6 han sido descubiertos.

Por ejemplo, se ha estimado que una dosis diaria de 20-50 mg de nortriptilina es suficiente para un paciente metabolizador pobre CYP2D6, y sin embargo, un metabolizador ultrarrápido que herede múltiples copias del gen requeriría más de 500 mg al día.

El glutatión se une a muchos xenobióticos (compuestos sintetizados por el hombre en el laboratorio), lo cual incluye medicamentos cuyos metabolitos oxidativos son dañinos. Dicha unión, generalmente inactiva estos metabolitos reactivos. Estas reacciones son catalizadas por la familia de las enzimas glutatión S-transferasas humanas. Los genes que codifican estas enzimas son altamente polimórficos. Numerosos asocian los polimorfismos en los genes glutatión S-transferasa a la eficacia o toxicidad en la quimioterapia del cáncer. En pacientes con cáncer de mama, la deleción del gen GST-M1 o el gen GST-T1 ha sido asociada con una mayor supervivencia principalmente cuando ambos genes están delecionados.

El polimorfismo genético en esta enzima constituye uno de los ejemplos mejor desarrollados de la farmacogenética clínica. Es una enzima citosolica que cataliza la metilación de los compuestos sulfidrilos heterocíclicos y aromáticos, incluyendo agentes tiopurínicos azatioprina, mecaptopurina y tioguanina. Estas drogas, se usan como antineoplásicos (sustancias que impiden el desarrollo, crecimiento o proliferación de células tumorales malignas) e inmunosupresores en el tratamiento de enfermedades como la leucemia linfoblástica aguda, enfermedades reumáticas y en el trasplante de órganos sólidos (ciclosporina).

El principal mecanismo de toxicidad de estos fármacos es por la vía de incorporación de nucleótidos tioguaninas en el ADN. La actividad de esta enzima es variable y polimórfica, ya que según estudios recientes, cerca del 90% tienen alta actividad, el 10% actividad intermedia, y aproximadamente un 0,3% una baja o nula actividad enzimática, en los cuales se han observado toxicidad severa e incluso la muerte en pacientes que fueron tratados con drogas tiopurínicas. Tres alelos (TPMT*2, TPMT*3A y TPMT*3C) están involucrados en el 95% de los casos de actividad enzimática baja o intermedia.

Un análisis en el uso de la mercaptopurina en la leucemia linfoblástica aguda encontró que los pacientes homocigóticos para variantes alélicas mutadas toleraban dosis completas de la droga por solo el 7% de las semanas previstas en el tratamiento, mientras que los heterocigotos las toleraban por el 65% de las semanas y los pacientes homocigóticos para el alelo salvaje el 84%.

Por otro lado, el porcentaje de semanas que hubo que disminuir el tratamiento con mercaptopurina para evitar la toxicidad fue del 2, 16 y 76% en los individuos con ambos alelos salvajes, heterocigóticos y homocigóticos mutados respectivamente.

El papel que juegan los transportadores en los procesos de absorción, distribución y excreción de los medicamentos es esencial.

La mayoría de las drogas son transportadas por unos transportadores que actúan como una bomba de ATP que consume energía y cuya misión es la de exportar al sustrato correspondiente desde el interior al exterior de las células, constituyendo la superfamilia de transportadores conocidos como transportadores ABC. El más estudiado es la glucoproteína-P, codificada por el gen ABCB1 (también conocido como MDR1), cuya expresión en varios tejidos normales sugiere su importante papel en la excreción de metabolitos a la orina, bilis y luz intestinal, mientras que en la barrera hematoencefálica limita la acumulación de varias drogas en el cerebro. Polimorfismos en el gen que codifica para los transportadores se asocian a modificaciones en la concentración de los fármacos y causan desde efectos indeseables a falta de acción terapéutica.

Finalmente, para modular su efecto, las drogas se deben unir físicamente a sus blancos de acción: sus receptores o bien las proteínas involucradas en la respuesta farmacológica. Los genes involucrados en este proceso, polimorfismos en esos receptores, también determina las diferencias individuales en la respuesta farmacológica.

Es importante conocer por tanto el diagnóstico molecular de una enfermedad y que éste se convierta en parte de las pruebas rutinarias de laboratorio para médicos y farmacéuticos, entre otros, los cuales puedan así seleccionar los medicamentos y dosis de cada paciente. Es posible la utilización de la farmacogenética en:

*Enfermedades crónicas que requieran largos períodos de terapia

• Terapias a largo plazo, antes de que su eficacia esté evaluada.
• Terapias muy caras.
• Osteoporosis, enfermedades neurodegenerativas y cáncer, para las cuales una terapia inadecuada puede tener consecuencias irreversibles.
• Tratamientos asociados con un severo, pero bajo riesgo de un efecto adverso.

• Posibilita el diseño de fármacos dirigidos específicamente contra una determinada enfermedad, maximizando no solo sus efectos terapéuticos sino también disminuyendo el daño a los tejidos o células sanas.

• Reemplazaría el clásico esquema terapéutico basado en el método del ensayo-error, por un tratamiento que contemple el perfil genético del paciente utilizando la droga correcta desde el inicio del mismo.

• Un beneficio secundario es la reducción de los costos del sistema de salud, ya que permitiría reducir tanto la duración de los tratamientos como el número de medicaciones alternativas utilizadas hasta lograr el efecto deseado por una determinada enfermedad. Permitiría el ahorro de fuertes sumas de dinero a la industria farmacéutica.

• Se plantea además el uso de vacunas preparadas con ADN o ARN con el mismo objetivo que las vacunas tradicionales, activar el sistema inmune, pero sin el riesgo de causar infecciones.

Se han observado diferencias en las frecuencias de individuos ML, MR y MU, dependiendo del origen étnico de la población. La frecuencia de individuos ML es de 1-2% en asiáticos, 5% en afroamericanos, y de 6-10% en poblaciones caucásicas. Los etíopes presentan un 29% de individuos MU, los árabes sauditas 20%, los caucásicos de 1-2%, a excepción de los españoles (7-10%).

Sin embargo, dentro de una misma población también se dan variaciones. Un ejemplo lo constituyen los caucasianos, en relación con la capacidad de metabolizar la droga nortriptilina, un antidepresivo.

Es importante destacar que la farmacogenética no comparte objetivos con la terapia génica, la ingeniería génica, la ingeniería genética, la manipulación genética, las técnicas de clonación ni con la creación de organismos transgénicos. Por lo tanto, a la hora de analizar las implicaciones éticas de los estudios farmacogenéticos, es esencial tener presente que su única finalidad es mejorar la respuesta de los pacientes a un medicamento, pero que en ningún momento pretenden cambiar su dotación genética mediante la introducción de material genético exógeno o alteración del endógeno.

Sin embargo, hay muchas cuestiones relevantes de tipo ético para las cuales aún no se ha definido una solución. La codificación de las muestras, su almacenamiento y la finalidad concreta de las mismas, el control de acceso a la información genética, el derecho a saber y a no saber, la cesión de derechos y propiedades, etc. Cada uno de estos temas debería explicarse claramente en el documento de información al paciente antes de que éste pueda otorgar su libre consentimiento para participar en este tipo de estudios.

Además, estos asuntos pueden tener connotaciones culturales y religiosas, que deberán ser debatidos de forma rigurosa, objetiva y abierta por los interlocutores sociales necesarios.

Por otro lado, los intereses de los profesionales sanitarios pueden ser muy diferentes a los de una compañía de seguros (y esto ya se ha debatido en el Reino Unido). Es un tema de confidencialidad de datos que debe regularse de forma estricta antes de que se den los primero casos de discriminación genética en cualquier ámbito: trabajo, medicina o compañías aseguradoras.

Otro tema importante son los intereses de las empresas farmacéuticas. Un laboratorio puede sacar un nuevo fármaco para un perfil genético amplio, pero puede ocurrir que otro perfil no sea numeroso y entonces para el laboratorio no sea viable económicamente.

El problema es más complejo cuando nos referimos al ámbito familiar. Un paciente puede hacerse unas pruebas genéticas para iniciar un determinado tratamiento y conocer, de forma accidental, la predisposición a presentar otra enfermedad, ya que, algunas veces, enfermedades que fenotípicamente no tienen ninguna relación, están fuertemente relacionadas genéticamente. Además si se trata de enfermedades hereditarias, las implicaciones familiares pueden ser mucho más complejas.

Ha llegado al mercado la primera tarjeta farmacogenética, con un dispositivo de bolsillo con el perfil genético de respuesta individual a los fármacos. La tarjeta permite al paciente titular compartir su información con todos los profesionales en la medicina, para determinar la prescripción de fármacos más adecuada. Los datos que contendrá la tarjeta se determinarán en función de los resultados de un sencillo test genético, obtenido a partir de sangre o de epitelio bucal del individuo. La famacogenética ofrece una alternativa a la única vía existente para saber la eficacia de un fármaco en un paciente: el método de ensayo-error.

Es una tarjeta diseñada por científicos españoles y recién lanzada al mercando, con un precio medio de entre 200 y 300 euros, lleva insertado un listado de los medicamentos más aconsejables para su titular, de acuerdo a un análisis individual de aquellos genes implicados en el metabolismo de los fármacos.

Este novedoso dispositivo, que físicamente es como una tarjeta de crédito, permite a cada uno de sus titulares transportar de forma cómoda y sencilla su información. La información de esta tarjeta se obtiene a través de un sencillo test genético realizado a partir de sangre o epitelio bucal del individuo. A través de esta prueba se analizaran los genes implicados en el metabolismo de los fármacos y se definirá una lista de los medicamentos más aconsejables para el paciente.

Se estima que este avance contribuirá a reducir el 40% del gasto en medicamentos.