Mapeo de asociación

El mapeo de asociación se basa en la idea de que los rasgos que han ingresado a una población recientemente solo estarán vinculados a la secuencia genética circundante del ancestro evolutivo original, o en otras palabras, se encontrarán con mayor frecuencia dentro de un haplotipo dado, que fuera de él. Con mayor frecuencia se realiza escaneando todo el genoma en busca de asociaciones significativas entre un panel de SNP (que, en muchos casos, se ven en diapositivas de vidrio para crear "chips SNP") y un fenotipo particular. Estas asociaciones deben verificarse de forma independiente para demostrar que:

1. contribuyen directamente al rasgo de interés, o
2. están vinculadas a/en desequilibrio de enlace con un locus de rasgo cuantitativo (QTL) que contribuye al rasgo de interés.[1]

El mapeo de asociación busca identificar variantes genéticas funcionales específicas (loci, alelos) vinculadas a diferencias fenotípicas en un rasgo para facilitar la detección del rasgo que causa polimorfismos de secuencia de ADN y la selección de genotipos que se parecen mucho al fenotipo. Para identificar estas variantes funcionales, se requieren marcadores de alto rendimiento como polimorfismos de un solo nucleótido (SNP).[2]

La ventaja del mapeo de asociación es que puede mapear rasgos cuantitativos con alta resolución de una manera estadísticamente muy poderosa. Sin embargo, el mapeo de asociación también requiere un amplio conocimiento de los SNP dentro del genoma del organismo de interés y, por lo tanto, es difícil de realizar en especies que no han sido bien estudiadas o que no tienen genomas bien anotados.[3] El mapeo de asociación se ha aplicado más ampliamente al estudio de enfermedades humanas, específicamente en forma de un estudio de asociación de genoma completo (GWAS). Se realiza un estudio de asociación de todo el genoma escaneando un genoma completo en busca de SNP asociados con un rasgo de interés particular, o en el caso de una enfermedad humana, con una enfermedad de interés particular.[1][4] Hasta la fecha, se han realizado miles de estudios de asociaciones de genoma amplio en el genoma humano en un intento de identificar los SNP asociados con una amplia variedad de enfermedades humanas complejas (por ejemplo, cáncer, enfermedad de Alzheimer y obesidad). Los resultados de todos estos GWAS publicados se mantienen en una base de datos NIH (figura 1). Sin embargo, si estos estudios han sido clínicamente y/o terapéuticamente útiles, sigue siendo controvertido.

Figura 1. Se publicaron asociaciones de todo el genoma hasta el 6/2009, 439 publicaron GWA en p<5 5 ×10 ^-8.

Las ventajas del mapeo de asociación basado en la población, utilizando una muestra de individuos de las colecciones de germoplasma o una población natural, sobre el mapeo QTL tradicional en cruces biparentales, se deben principalmente a la disponibilidad de variaciones genéticas más amplias con antecedentes más amplios para correlaciones de marcadores y rasgos. La ventaja del mapeo de asociación es que puede mapear rasgos cuantitativos con alta resolución de una manera estadísticamente muy poderosa. La resolución del mapeo depende de la extensión de LD, o asociación no aleatoria de marcadores, que ha ocurrido en todo el genoma. El mapeo de asociación ofrece la oportunidad de investigar material genético diverso e identificar potencialmente múltiples alelos y mecanismos de rasgos subyacentes. Utiliza eventos de recombinación que han ocurrido durante un período prolongado de tiempo. El mapeo de asociación permite la posibilidad de explotar datos de rasgos medidos históricamente para la asociación y, por último, no es necesario el desarrollo de poblaciones biparentales costosas y tediosas que hacen que el enfoque ahorre tiempo y sea rentable.[6][7]

Un problema importante con los estudios de asociación es la tendencia a encontrar falsos positivos. Las poblaciones que muestran un rasgo deseado también llevan una variante genética específica no porque la variante realmente controle el rasgo, sino debido a la relación genética. En particular, las asociaciones indirectas que no son causales no se eliminarán al aumentar el tamaño de la muestra o el número de marcadores. Las principales fuentes de tales falsos positivos son el vínculo entre sitios causales y no causales, más de un sitio causal y epistasis. Estas asociaciones indirectas no se distribuyen aleatoriamente en todo el genoma y son menos comunes que los falsos positivos derivados de la estructura de la población.[8]

Asimismo, la estructura de la población siempre ha sido un problema constante. La estructura de la población conduce a asociaciones espurias entre los marcadores y el rasgo. Esto generalmente no es un problema en el análisis de enlaces porque los investigadores conocen la estructura genética de la familia que crearon. Pero en el mapeo de asociaciones, donde las relaciones entre poblaciones diversas no se entienden necesariamente bien, las asociaciones marcador-rasgo que surgen del parentesco y la historia evolutiva pueden confundirse fácilmente con las causales. Esto puede explicarse con modelos mixtos MLM. También llamado modelo Q + K, se desarrolló para reducir aún más la tasa de falsos positivos al controlar tanto la estructura de la población como la relación familiar críptica.[9]

• Mapeo QTL
• Mapeo QTL basado en la familia
• Desequilibrio de ligamiento
• Estudio de asociación de genoma completo
• Asociación (ecología)