Sustituto sanguíneo

Los perfluoroquímicos no son solubles en agua, por lo que no se mezclarán con la sangre, por lo tanto, las emulsiones deben hacerse dispersando pequeñas gotas de PFC en agua. Este líquido se mezcla con antibióticos, vitaminas, nutrientes y sales, produciendo una mezcla que contiene aproximadamente 80 componentes diferentes y realiza muchas de las funciones vitales de la sangre natural. Partículas de PFC están a punto

1/40 el tamaño del diámetro de un glóbulo rojo (RBC). Este tamaño pequeño puede permitir que las partículas de PFC atraviesen capilares a través de los cuales no fluyen glóbulos rojos. En teoría, esto puede beneficiar al tejido dañado y hambriento de sangre que los glóbulos rojos convencionales no pueden alcanzar. Las soluciones de PFC pueden transportar oxígeno tan bien que los mamíferos, incluidos los humanos, pueden sobrevivir respirando una solución de PFC líquida, llamada respiración líquida.

Los sustitutos de la sangre a base de perfluorocarbono son completamente artificiales; esto proporciona ventajas sobre los sustitutos de la sangre que dependen de la hemoglobina modificada, como las capacidades de fabricación ilimitadas, la capacidad de esterilización por calor y la eficiente administración de oxígeno y la eliminación de dióxido de carbono de los PFC. Los PFC en solución actúan como un portador de oxígeno intravascular para aumentar temporalmente el suministro de oxígeno a los tejidos. Los PFC se eliminan del torrente sanguíneo en un plazo de 48 horas mediante el procedimiento de depuración normal del cuerpo para las partículas en la sangre: la exhalación. Las partículas de PFC en la solución pueden transportar varias veces más oxígeno por centímetro cúbico (cc) que la sangre, mientras que son 40 a 50 veces más pequeñas que la hemoglobina.

Fluosol se hizo principalmente de perfluorodecalina o perfluorotributilamina suspendida en una emulsión de albúmina. Se desarrolló en Japón y se probó por primera vez en los Estados Unidos en noviembre de 1979. Para "cargar" cantidades suficientes de oxígeno, las personas a las que se había administrado tenían que respirar oxígeno puro con una máscara o en una cámara hiperbárica.[11] Fue aprobado por la FDA en 1989,[12] y fue aprobado en otros ocho países. [Cita requerida] Su uso se asoció con una reducción de las complicaciones isquémicas y con un aumento del edema pulmonar y la insuficiencia cardíaca congestiva.[13] Debido a la dificultad con el almacenamiento de emulsión del uso de Fluosol (almacenamiento congelado y recalentamiento), su popularidad disminuyó y su producción terminó en 1994.[9]

Oxygent fue una emulsión estabilizada con lecitina de segunda generación de un PFC que estaba en desarrollo por Alliance Pharmaceuticals.[18][19][20] En 2002, un estudio de Fase III se detuvo temprano debido a un aumento en la incidencia de accidentes cerebrovasculares durante el estudio.[21]

La hemoglobina es el componente principal de los glóbulos rojos, que comprende aproximadamente el 33% de la masa celular. Los productos a base de hemoglobina se denominan portadores de oxígeno a base de hemoglobina (HBOC).

La hemoglobina libre de células no modificadas no es útil como sustituto de la sangre porque su afinidad por el oxígeno es demasiado alta para una oxigenación tisular efectiva, la vida media en el espacio intravascular que es demasiado corta para ser clínicamente útil, tiene una tendencia a sufrir disociación en los dímeros con daño renal y toxicidad resultantes, y debido a que la hemoglobina libre tiende a absorber el óxido nítrico, causando vasoconstricción.[3][22][23][24]

Los esfuerzos para superar esta toxicidad han incluido la fabricación de versiones de ingeniería genética, reticulación, polimerización y encapsulación.[9]

HemAssist, una hemoglobina entrecruzada con diaspirina (DCLHb) fue desarrollada por Baxter Healthcare; fue el más ampliamente estudiado de los sustitutos sanguíneos a base de hemoglobina, utilizados en más de una docena de estudios en animales y clínicos.[7] Alcanzó los ensayos clínicos de Fase III, en los que fracasó debido al aumento de la mortalidad en el brazo del ensayo, principalmente debido a complicaciones graves de vasoconstricción.[9][7] Los resultados fueron publicados en 1999.[25]

Hemolink (Hemosol, Inc., Mississauga, Canadá) fue una solución de hemoglobina que contenía una hemoglobina humana polimerizada con o-rafinosa,[9] que tuvo problemas después de que se suspendieran los ensayos de la Fase II en 2003 por razones de seguridad.[26] Se declaró en quiebra en 2005.[27]

Hemopure fue desarrollado por Biopure Corp y era una hemoglobina bovina (vaca) reticulada, químicamente estabilizada, en una solución salina destinada al uso humano; La compañía desarrolló el mismo producto con el nombre comercial Oxyglobin para uso veterinario en perros. Oxyglobin se aprobó en los EE. UU. y Europa y se introdujo en clínicas y hospitales veterinarios en marzo de 1998. Hemopure se aprobó en Sudáfrica, pero esa aprobación se revocó y Biopure se declaró en bancarrota en 2009.[28] Sus activos fueron adquiridos posteriormente por OPK Biotech.

PolyHeme fue desarrollado durante 20 años por Northfield Laboratories y comenzó como un proyecto militar después de la Guerra de Vietnam. Es hemoglobina humana, extraída de glóbulos rojos, luego polimerizada y luego incorporada en una solución de electrolito. En abril de 2009, la FDA rechazó la Solicitud de licencia biológica de Northfield[29] y en junio de 2009, Northfield se declaró en quiebra.[30]

Dextran-Hemoglobin fue desarrollada por Dextro-Sang Corp como un producto veterinario, y era un conjugado del polímero dextrano con hemoglobina humana.

Hemotech fue desarrollado por HemoBiotech y fue una hemoglobina modificada químicamente.

Somatogen desarrolló un tetrámero reticulado y diseñado genéticamente llamado Optro. Falló en un ensayo de fase II que se publicó en 2014 y se detuvo el desarrollo.[9]

Los científicos de Ajinomoto crearon una Hb piridoxilada conjugada con polioxietileno y finalmente la desarrolló Apex Biosciences, una subsidiaria de Curacyte AG; se llamó "PHP" y fracasó en un ensayo de Fase III publicado en 2014, debido al aumento de la mortalidad en el brazo de control,[9][31] lo que llevó a que Curacyte se cerrara.[32]

De manera similar, Hemospan fue desarrollado por Sangart y fue una hemoglobina pegilada suministrada en forma de polvo. Mientras que los primeros ensayos eran prometedores, Sangart se quedó sin fondos y cerró.[9]

Las células madre ofrecen un posible medio para producir sangre transfundible. Un estudio realizado por Giarratana et al.[33] describe una producción ex vivo a gran escala de células sanguíneas humanas maduras utilizando células madre hematopoyéticas. Las células cultivadas poseían el mismo contenido de hemoglobina y morfología que los glóbulos rojos nativos. Los autores sostienen que las células tenían una vida útil casi normal, en comparación con los glóbulos rojos naturales.

Los científicos del brazo experimental del Departamento de Defensa de los Estados Unidos comenzaron a crear sangre artificial para su uso en áreas remotas y transfundir sangre a los soldados heridos más rápidamente en 2010.[34] La sangre se fabrica a partir de las células madre hematopoyéticas que se extraen del cordón umbilical entre la madre y el feto de los humanos después del nacimiento mediante un método llamado calentamiento de sangre. El pharming se ha utilizado en el pasado en animales y plantas para crear sustancias médicas en grandes cantidades. Cada cordón puede producir aproximadamente 20 unidades de sangre. La sangre se produce para la Agencia de Proyectos de Investigación Avanzada de Defensa por Arteriocyte. La Administración de Drogas y Alimentos ha examinado y aprobado la seguridad de esta sangre de la sangre O-negativa enviada previamente. El uso de esta sangre artificial en particular reducirá los costos por unidad de sangre de $ 5,000 a igual o menos de $ 1,000.[34] Esta sangre también servirá como donante de sangre para todos los tipos de sangre comunes. La sangre farmacéutica se puede usar en ensayos en humanos en 2013.[35]