Virus del herpes simple

Todos los virus del herpes animal comparten algunas propiedades comunes. La estructura de los virus del herpes consiste en un genoma de ADN lineal, bicatenario y relativamente grande encerrado dentro de una jaula de proteínas icosaédrica llamada cápside, que está envuelta en una bicapa lipídica llamada envoltura. El sobre se une a la cápside mediante un tegumento. Esta partícula completa es conocida como el virión.[13] HSV-1 y HSV-2 contienen cada uno al menos 74 genes (o marcos de lectura abiertos, ORF) dentro de sus genomas,[14] aunque la especulación sobre la acumulación de genes permite hasta 84 genes de codificación de proteínas únicos por 94 ORFs putativos.[15] Estos genes codifican una variedad de proteínas involucradas en la formación de la cápside, el tegumento y la envoltura del virus, así como en el control de la replicación y la inefectividad del virus. Estos genes y sus funciones se resumen en la tabla a continuación.

Los genomas de HSV-1 y HSV-2 son complejos y contienen dos regiones únicas llamadas la región única larga (U_L) y la región única corta (U_S). De los 74 ORFs conocidos, U_L contiene 56 genes virales, mientras que U_S contiene sólo 12.[14] La transcripción de genes de HSV es catalizada por la ARN polimerasa II del huésped infectado.[14] Los primeros genes inmediatos, que codifican proteínas que regulan la expresión de los genes virales tempranos y tardíos, son los primeros en expresarse después de la infección. A continuación se presenta la expresión génica temprana, para permitir la síntesis de enzimas involucradas en la replicación del ADN.y la producción de ciertas glicoproteínas de envoltura. La expresión de los genes tardíos ocurre al final; este grupo de genes codifica predominantemente proteínas que forman la partícula de virión.[14]

Cinco proteínas de (U_L) forman la cápside viral: UL6, UL18, UL35, UL38 y la principal proteína de la cápside UL19.[13]

La entrada de HSV en una célula huésped implica varias glicoproteínas en la superficie de la unión del virus envuelto a sus receptores transmembrana en la superficie celular. Muchos de estos receptores son empujados hacia el interior por la célula, que se cree abre un anillo de tres heterodímeros gHgL que estabilizan una conformación compacta de la glicoproteína gB, de modo que brota y perfora la membrana celular.[16] La envoltura que cubre la partícula del virus luego se fusiona con la membrana celular, creando un poro a través del cual el contenido de la envoltura viral ingresa a la célula huésped.

Partículas virales nacientes (en verde). N= núcleo. Microscopía confocal.

Las etapas secuenciales de la entrada de HSV son análogas a las de otros virus. Al principio, los receptores complementarios en el virus y la superficie celular acercan las membranas viral y celular. Las interacciones de estas moléculas forman un poro de entrada estable a través del cual los contenidos de la envoltura viral se introducen en la célula huésped. El virus también puede ser endocitado después de la unión a los receptores, y la fusión podría ocurrir en el endosoma. En las micrografías electrónicas, se han visto fusionadas las hojas externas de las bicapas lipídicas víricas y celulares;[17] esta hemifusión puede estar en el camino habitual de entrada o generalmente puede ser un estado detenido con más probabilidades de ser capturado que un mecanismo de entrada transitoria.

En el caso de un virus del herpes, las interacciones iniciales se producen cuando dos glicoproteínas de la envoltura viral llamadas glucoproteína C (gC) y la glicoproteína B (gB) se unen a una partícula de la superficie celular llamada sulfato de heparán. A continuación, la principal proteína de unión al receptor, la glicoproteína D (gD), se une específicamente a al menos uno de los tres receptores de entrada conocidos.[18] Estos receptores celulares incluyen el mediador de entrada de herpesvirus (HVEM), nectina -1 y sulfato de heparán 3-O sulfatado. Los receptores de nectina generalmente producen una adhesión célula-célula, para proporcionar un fuerte punto de unión para el virus a la célula huésped.[16] Estas interacciones acercan las superficies de la membrana a la proximidad mutua y permiten que otras glicoproteínas incrustadas en la envoltura viral interactúen con otras moléculas de la superficie celular. Una vez que se une al HVEM, gD cambia su conformación e interactúa con las glicoproteínas virales H (gH) y L (gL), que forman un complejo. La interacción de estas proteínas de membrana puede resultar en un estado de hemifusión. La interacción de gB con el complejo gH/gL crea un poro de entrada para la cápside viral.[17] gB interactúa con los glicosaminoglicanos en la superficie de la célula huésped.

Después de que la cápside viral ingresa al citoplasma celular, se transporta al núcleo celular. Una vez conectado al núcleo en un poro de entrada nuclear, la cápside expulsa su contenido de ADN a través del portal de la cápside. El portal de la cápside está formado por 12 copias de la proteína portal, UL6, dispuestas como un anillo; Las proteínas contienen una secuencia de aminoácidos de cremallera de leucina, que les permite adherirse entre sí.[19] Cada cápside icosaédrica contiene un solo portal, ubicado en un vértice.[20][21] El ADN sale de la cápside en un solo segmento lineal.[22]

El HSV evade el sistema inmunológico a través de la interferencia con la presentación del antígeno MHC de clase I en la superficie celular, al bloquear el transportador asociado con el procesamiento del antígeno (TAP) inducido por la secreción de ICP-47por HSV. En la célula huésped, el TAP transporta péptidos epítopos del antígeno viral digeridos desde el citosol al retículo endoplásmico, lo que permite que estos epítopos se combinen con moléculas de MHC de clase I y se presenten en la superficie de la célula. La presentación de epítopos virales con MHC de clase I es un requisito para la activación de los linfocitos T citotóxicos (CTL), los principales efectores de la respuesta inmune mediada por células contra las células infectadas por virus. ICP-47 evita el inicio de una respuesta de CTL contra HSV, permitiendo que el virus sobreviva por un período prolongado en el host.[23]

Después de la infección de una célula, se produce una cascada de proteínas del virus del herpes, llamadas de forma inmediata temprana, temprana y tardía. La investigación que utiliza la citometría de flujo en otro miembro de la familia del virus del herpes, el herpesvirus asociado con el sarcoma de Kaposi, indica la posibilidad de una etapa lítica adicional, retrasada y tardía.[24] Estas etapas de la infección lítica, particularmente la lítica tardía, son distintas de la etapa de latencia. En el caso de HSV-1, no se detectan productos proteicos durante la latencia, mientras que se detectan durante el ciclo lítico.

Las primeras proteínas transcritas se utilizan en la regulación de la replicación genética del virus. Al entrar en la célula, una proteína α-TIF se une a la partícula viral y ayuda en la transcripción inmediata y temprana. La proteína de cierre del huésped virión (VHS o UL41) es muy importante para la replicación viral.[25] Esta enzima interrumpe la síntesis de proteínas en el huésped, degrada el ARNm del huésped, ayuda en la replicación viral y regula la expresión génica de las proteínas virales. El genoma viral viaja inmediatamente al núcleo, pero la proteína VHS permanece en el citoplasma.[26][27]

Las proteínas tardías forman la cápside y los receptores en la superficie del virus. El empaquetamiento de las partículas virales, incluido el genoma, el núcleo y la cápside, se produce en el núcleo de la célula. Aquí, los concatemers del genoma viral se separan por escisión y se colocan en cápsides formadas. HSV-1 experimenta un proceso de envolvimiento primario y secundario. La envoltura primaria se adquiere brotando en la membrana nuclear interna de la célula. Esto luego se fusiona con la membrana nuclear externa, liberando una cápside desnuda en el citoplasma.[28]

El virus adquiere su envoltura final al brotar en vesículas citoplásmicas. Después del ensamblaje en el núcleo, las nucleocápsides HSV1 se transportan hacia afuera a través del citoplasma hacia la superficie celular, tanto en las células epiteliales como en las neuronas.

Las cápsidas de HSV1 recién sintetizadas viajan hacia afuera desde el núcleo, ya sea independientemente para ensamblarse con otros componentes en la periferia celular, juntas como partículas envueltas dentro de una segunda membrana celular derivada de Golgi o ambas. El virus aprovecha la maquinaria celular sintética y de transporte y es la base de la patología celular del HSV1, dañando las células al interferir con este proceso celular normal.

Una glucoproteína transmembrana celular, la proteína precursora amiloide (APP), es un componente de partículas virales intracelulares HSV1 aisladas, con ∼1000 copias de APP por partícula.[29]

Los HSV pueden persistir en una forma quiescente, pero persistente conocida como infección latente, especialmente en los ganglios neurales.[3] HSV-1 tiende a residir en los ganglios del trigémino, mientras que el HSV-2 tiende a residir en los ganglios sacros, pero estas son solo tendencias, no un comportamiento fijo. Durante la infección latente de una célula, los HSV expresan el ARN de la transcripción asociada a la latencia (LAT). La LAT regula el genoma de la célula huésped e interfiere con los mecanismos naturales de muerte celular. Al mantener las células hospedadoras, la expresión de LAT conserva un reservorio del virus, lo que permite recurrencias periódicas, generalmente sintomáticas o "brotes" características de la no latencia. Ya sea que las recurrencias sean sintomáticas o no, se produce la propagación viral para infectar a un nuevo huésped. Una proteína que se encuentra en las neuronas puede unirse al ADN del virus del herpes y regular la latencia. El ADN del virus del herpes contiene un gen para una proteína llamada ICP4, que es un importante transactivador de los genes asociados con la infección lítica en el VHS-1. Los elementos que rodean el gen para ICP4 se unen a una proteína conocida como factor de silenciamiento restringido neuronal de la proteína neuronal humana (NRSF) o factor de transcripción (REST) del elemento represor humano. Cuando se unen a los elementos del ADN viral, se produce una desacetilación de histonas sobre la secuencia del gen ICP4 para evitar el inicio de la transcripción de este gen, lo que evita la transcripción de otros genes virales involucrados en el ciclo lítico. Otra proteína del HSV revierte la inhibición de la síntesis de la proteína ICP4. La ICP0 disocia la NRSF del gen ICP4 y, por lo tanto, evita el silenciamiento del ADN viral.

El genoma de HSV consta de dos segmentos únicos, denominados long long (UL) y short único (US), así como repeticiones invertidas terminales que se encuentran en los dos extremos de ellas denominadas repetición long (RL) y repetición corta (RS). También hay elementos menores de "redundancia de terminal" (α) que se encuentran en los extremos posteriores de RS. La disposición general es RL-UL-RL-α-RS-US-RS-α con cada par de repeticiones invirtiéndose entre sí. Toda la secuencia se encapsula en una repetición directa de terminal. Las partes largas y cortas tienen sus propios orígenes de replicación, con OriL ubicado entre UL28 y UL30 y OriS ubicado en un par cerca del RS. Dado que los segmentos L y S se pueden ensamblar en cualquier dirección, se pueden invertir libremente entre sí, formando varios isómeros lineales.