Amyline

L'amyline, ou IAPP (islet amyloid polypeptide), est une hormone peptidique de 37 acides aminés[1]. Elle est co-sécrétée avec l' insuline par les cellules β pancréatiques dans un rapport d'environ 100 insuline pour une amyline). L'amyline joue un rôle dans la régulation glycémique en ralentissant la vidange gastrique et en favorisant la satiété, empêchant ainsi les pics postprandiaux de la glycémie.

Amyline
Caractéristiques générales
Nom approuvé islet amyloid polypeptide
Synonymes IAPP
Fonction hormone, récepteur
Homo Sapiens
Locus 12'21.3521.38
Entrez 3375
HUGO 5329
OMIM 147940
UniProt P10997
RefSeq (ARNm) NM_000415,NM_001329201
RefSeq (protéine) NP_000406,NP_001316130
Ensembl ENSG00000121351
Séquence d'acides aminés de l'amyline avec pont disulfure et sites de clivage de l'enzyme dégradant l'insuline indiqués par des flèches

L'IAPP est traité à partir d'une séquence codante de 89 résidus. La proamyline (proIAPP) est produite dans les cellules bêta pancréatiques (cellules β) sous la forme d'un pro-peptide de 67 acides aminés de 7404 dalton et subit des modifications post-traductionnelles, y compris le clivage de la protéase pour produire de l'amyline[2].

Régulation

Dans la mesure où l'amyline et l'insuline sont toutes deux produites par les cellules β pancréatiques, une altération de la fonction des cellules β (due à la lipotoxicité et à la glucotoxicité) affectera à la fois la production et la libération d'insuline et d'IAPP[3].

Fonctions

L'amyline joue un rôle dans la fonction endocrine du pancréas et contribue au contrôle glycémique. Le peptide est sécrété des îlots pancréatiques dans la circulation sanguine et est éliminé par les peptidases dans le rein. Il ne se retrouve pas dans l'urine.

La fonction métabolique de l'amyline est bien caractérisée en tant qu'inhibiteur de l'apparition de nutriments [en particulier le glucose] dans le plasma[4]. Elle fonctionne ainsi comme un partenaire synergique de l'insuline, avec laquelle elle est cosécrétée à partir des cellules bêta pancréatiques en réponse aux repas. L'effet global est de ralentir le taux d'apparition du glucose dans le sang après un repas ; ceci est accompli via le ralentissement coordonné de la vidange gastrique, l'inhibition de la sécrétion digestive [acide gastrique, enzymes pancréatiques et éjection de bile], et une réduction résultante de l'apport alimentaire. L'apparition de nouveau glucose dans le sang est réduite en inhibant la sécrétion de l'hormone gluconéogénique glucagon. Ces actions, qui sont principalement effectuées via une partie du tronc cérébral sensible au glucose, la zone postrema, peuvent être annulées lors d'une hypoglycémie. Ils réduisent collectivement la demande totale d'insuline[5].

L'amyline agit également dans le métabolisme osseux, conjointement avec les peptides liés à la calcitonine et au peptide lié au gène de la calcitonine[4].

Structure

La forme humaine de l'IAPP a la séquence d'acides aminés KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY, avec un pont disulfure entre les résidus cystéine 2 et 7. L'extrémité C-terminale amidée et le pont disulfure sont nécessaires à la pleine activité biologique de l'amyline[6]. L'IAPP est capable de former des fibrilles amyloïdes in vitro . Lors de la formation de fibrilles, les structures préfibrillaires sont extrêmement toxiques pour les cultures de cellules bêta et d'insulomes. Les structures ultérieures de fibres amyloïdes semblent également avoir un effet cytotoxique sur les cultures cellulaires. Des études ont montré que les fibrilles sont le produit final et pas nécessairement la forme la plus toxique des protéines / peptides amyloïdes en général. Un peptide ne formant pas de fibrilles (segments 1 à 19 de l'amyline humaine) est aussi toxique que le peptide entier, contrairement au même segment de l'amyline chez le rat[7],[8],[9]. Il a également été démontré par spectroscopie RMN à l'état solide que le segment 20-29 de l'amyline humaine fragmente les membranes[10]. Les rats et les souris ont six substitutions (dont trois sont des substitutions de proline aux positions 25, 28 et 29) qui sont censées empêcher la formation de fibrilles amyloïdes, mais avec un effet incomplet comme le montre leur propension à former des fibrilles amyloïdes in vitro[11],[12]. L'amyline du rat n'est pas toxique pour les cellules bêta lorsqu'elle est surexprimé chez les rongeurs transgéniques.

Histoire

L'IAPP a été identifié indépendamment par deux groupes comme le principal composant des dépôts amyloïdes associés au diabète en 1987[13],[14].

Signification clinique

La ProIAPP a été liée au diabète de type 2 et à la perte de cellules β des îlots pancréatiques[15]. La formation d' amyloïde dans les îlots, initiée par l'agrégation de proIAPP, peut contribuer à cette perte progressive des cellules β des îlots. On pense que la proIAPP forme les premiers granules qui permettent à l'IAPP de s'agréger et de former un amyloïde qui peut conduire à une apoptose des cellules β.

L'IAPP est co-sécrétée avec de l'insuline. La résistance à l'insuline dans le diabète de type 2 entraîne une plus grande demande de production d'insuline qui entraîne la sécrétion de proinsuline[16]. La ProIAPP est sécrété simultanément toutefois, les enzymes qui convertissent respectivement ces molécules précurseurs en insuline et en IAPP, ne sont pas capables de suivre les niveaux élevés de sécrétion, conduisant finalement à l'accumulation de proIAPP.

En particulier, le traitement altéré de la proIAPP qui se produit au site de clivage N-terminal est un facteur clé dans l'initiation de l'amyloïde[16]. La modification post-traductionnelle de la proIAPP se produit à la fois à l'extrémité carboxy et à l'extrémité amino, cependant, le traitement de l'extrémité amino se produit plus tard dans la voie de sécrétion. Cela pourrait être l'une des raisons pour lesquelles elle est plus susceptible de subir un traitement altéré dans des conditions où la sécrétion est très demandée[17]. Ainsi, les conditions du diabète de type 2 - concentrations élevées de glucose et augmentation de la demande de sécrétion d'insuline et d'IAPP - pourraient conduire à une altération du traitement N-terminal de la proIAPP. La proIAPP non traitée peut alors servir de noyau sur lequel l'IAPP peut s'accumuler et former de l'amyloïde[18].

La formation d'amyloïde pourrait être un médiateur majeur de l'apoptose, ou de la mort cellulaire programmée, dans les cellules β des îlots[18]. Initialement, la proIAPP s'agrège dans des vésicules sécrétoires à l'intérieur de la cellule. La proIAPP agit comme une graine, recueillant l'IAPP mûrie dans les vésicules, formant un amyloïde intracellulaire. Lorsque les vésicules sont libérées, l'amyloïde se développe car il recueille encore plus d'IAPP à l'extérieur de la cellule. L'effet global est une cascade d'apoptoses initiée par l'afflux d'ions dans les cellules β.

En résumé, une altération du traitement N-terminal de la proIAPP est un facteur important initiant la formation d'amyloïde et la mort des cellules β. Ces dépôts amyloïdes sont des caractéristiques pathologiques du pancréas dans le diabète de type 2. Cependant, il est encore difficile de savoir si la formation d'amyloïde est impliquée dans ou simplement une conséquence du diabète de type 2[16]. Néanmoins, il est clair que la formation d'amyloïde réduit le travail des cellules β chez les patients atteints de diabète de type 2. Cela suggère que la réparation du traitement de la proIAPP pourrait aider à prévenir la mort des cellules β, offrant ainsi de l'espoir en tant qu'approche thérapeutique potentielle pour le diabète de type 2.

Les dépôts amyloïdes dérivant du polypeptide amyloïde des îlots (IAPP ou amyline) se trouvent couramment dans les îlots pancréatiques de patients souffrant de diabète sucré de type 2 ou contenant un cancer de l' insulinome. Alors que l'association de l'amyline avec le développement du diabète de type 2 est connue depuis un certain temps[19], son rôle direct en tant que cause a été plus difficile à établir. Des résultats récents suggèrent que l'amyline, comme le bêta-amyloïde apparenté (Abeta) associé à la maladie d'Alzheimer, peut induire une mort cellulaire apoptotique dans les cellules bêta productrices d' insuline, un effet qui peut être pertinent pour le développement du diabète de type 2[20].

Enfin, une étude protéomique de 2010 a montré que l'amyline humaine partage des cibles de toxicité communes avec la bêta-amyloïde, ce qui prouve que le diabète de type 2 et la maladie d'Alzheimer partagent des mécanismes de toxicité communs[21].

Récepteurs

Il semble y avoir au moins trois complexes récepteurs distincts auxquels l'amyline se lie avec une forte affinité. Les trois complexes contiennent à la base le récepteur de la calcitonine, plus l'une des trois protéines modifiant l'activité du récepteur, RAMP1, RAMP2 ou RAMP3[22].

Articles connexes

Notes et références
  1. « Entrez Gene: IAPP islet amyloid polypeptide »
  2. « Processing of synthetic pro-islet amyloid polypeptide (proIAPP) 'amylin' by recombinant prohormone convertase enzymes, PC2 and PC3, in vitro », Eur. J. Biochem., vol. 267, no 16,‎ , p. 4998–5004 (PMID 10931181, DOI 10.1046/j.1432-1327.2000.01548.x)
  3. Defronzo RA, « Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus », DIABETES, vol. 58, no 4,‎ , p. 773–795 (PMID 19336687, PMCID 2661582, DOI 10.2337/db09-9028, lire en ligne)
  4. « Molecular physiology of amylin », J. Cell. Biochem., vol. 55 Suppl,‎ , p. 19–28 (PMID 7929615, DOI 10.1002/jcb.240550004)
  5. « Amylin replacement with pramlintide as an adjunct to insulin therapy improves long-term glycaemic and weight control in Type 1 diabetes mellitus: a 1-year, randomized controlled trial », Diabet Med, vol. 21, no 11,‎ , p. 1204–12 (PMID 15498087, DOI 10.1111/j.1464-5491.2004.01319.x)
  6. « Molecular and functional characterization of amylin, a peptide associated with type 2 diabetes mellitus », Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 86, no 24,‎ , p. 9662–6 (PMID 2690069, PMCID 298561, DOI 10.1073/pnas.86.24.9662, Bibcode 1989PNAS...86.9662R)
  7. « Amyloid fiber formation and membrane disruption are separate processes localized in two distinct regions of IAPP, the type-2-diabetes-related peptide », J. Am. Chem. Soc., vol. 130, no 20,‎ , p. 6424–9 (PMID 18444645, PMCID 4163023, DOI 10.1021/ja710484d)
  8. « A single mutation in the nonamyloidogenic region of islet amyloid polypeptide greatly reduces toxicity », Biochemistry, vol. 47, no 48,‎ , p. 12680–8 (PMID 18989933, PMCID 2645932, DOI 10.1021/bi801427c)
  9. « Structures of rat and human islet amyloid polypeptide IAPP(1-19) in micelles by NMR spectroscopy », Biochemistry, vol. 47, no 48,‎ , p. 12689–97 (PMID 18989932, PMCID 2953382, DOI 10.1021/bi8014357)
  10. « Membrane Fragmentation by an Amyloidogenic Fragment of Human Islet Amyloid Polypeptide Detected by Solid-State NMR Spectroscopy of Membrane Nanotubes », Biochim. Biophys. Acta, vol. 1768, no 9,‎ , p. 2026–9 (PMID 17662957, PMCID 2042489, DOI 10.1016/j.bbamem.2007.07.001)
  11. Palmieri, Leonardo C; Melo-Ferreira, Bruno; Braga, Carolina A; Fontes, Giselle N; Mattos, Luana J; Lima, Luis Mauricio, « Stepwise oligomerization of murine amylin and assembly of amyloid fibrils », Biophys Chem, vol. 181,‎ , p. 135–144 (PMID 23974296, DOI 10.1016/j.bpc.2013.07.013)
  12. Erthal, Luiza C; Marques, Adriana F; Almeida, Fábio C; Melo, Gustavo L; Carvalho, Camila M; Palmieri, Leonardo C; Cabral, Kátia M; Fontes, Giselle N; Lima, Luis Mauricio, « Regulation of the assembly and amyloid aggregation of murine amylin by zinc », Biophys. Chem., vol. 218,‎ , p. 58–70 (PMID 27693831, DOI 10.1016/j.bpc.2016.09.008)
  13. « Purification and characterization of a peptide from amyloid-rich pancreases of type 2 diabetic patients », Proc Natl Acad Sci USA, vol. 84, no 23,‎ , p. 8628–32 (PMID 3317417, PMCID 299599, DOI 10.1073/pnas.84.23.8628, Bibcode 1987PNAS...84.8628C)
  14. « Amyloid fibrils in human insulinoma and islets of Langerhans of the diabetic cat are derived from a neuropeptide-like protein also present in normal islet cells », Proc Natl Acad Sci USA, vol. 84, no 11,‎ , p. 3881–3885 (PMID 3035556, PMCID 304980, DOI 10.1073/pnas.84.11.3881, Bibcode 1987PNAS...84.3881W)
  15. « Aberrant processing of human proislet amyloid polypeptide results in increased amyloid formation », Diabetes, vol. 54, no 7,‎ , p. 2117–25 (PMID 15983213, DOI 10.2337/diabetes.54.7.2117)
  16. « Impaired NH2-terminal processing of human proislet amyloid polypeptide by the prohormone convertase PC2 leads to amyloid formation and cell death », Diabetes, vol. 55, no 8,‎ , p. 2192–201 (PMID 16873681, DOI 10.2337/db05-1566)
  17. « Role of carboxypeptidase E in processing of pro-islet amyloid polypeptide in {beta}-cells », Endocrinology, vol. 146, no 4,‎ , p. 1808–17 (PMID 15618358, DOI 10.1210/en.2004-1175)
  18. « Intracellular amyloid-like deposits contain unprocessed pro-islet amyloid polypeptide (proIAPP) in beta cells of transgenic mice overexpressing the gene for human IAPP and transplanted human islets », Diabetologia, vol. 49, no 6,‎ , p. 1237–46 (PMID 16570161, DOI 10.1007/s00125-006-0206-7)
  19. Hayden MR, « Islet amyloid, metabolic syndrome, and the natural progressive history of type 2 diabetes mellitus », JOP, vol. 3, no 5,‎ , p. 126–38 (PMID 12221327)
  20. « Pancreatic islet cell toxicity of amylin associated with type-2 diabetes mellitus », Nature, vol. 368, no 6473,‎ , p. 756–60 (PMID 8152488, DOI 10.1038/368756a0, Bibcode 1994Natur.368..756L)
  21. « Abeta and human amylin share a common toxicity pathway via mitochondrial dysfunction », Proteomics, vol. 10, no 8,‎ , p. 1621–33 (PMID 20186753, DOI 10.1002/pmic.200900651)
  22. « Amylin receptors: molecular composition and pharmacology », Biochem. Soc. Trans., vol. 32, no Pt 5,‎ , p. 865–7 (PMID 15494035, DOI 10.1042/BST0320865)
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