Chromosome de Philadelphie

Représentation schématique de la formation du chromosome Philadelphie.

Comme dit précédemment, le chromosome Philadelphie résulte d'un remaniement chromosomique appelé translocation réciproque. Un segment des chromosomes 9 et 22 s'inter-changent et prennent la place l'un de l'autre. Ceci résulte en la fusion d’une partie du gène BCR (breakpoint cluster region) sur le chromosome 22 avec une partie du gène ABL1 (Abelson) sur le chromosome 9. La protéine de fusion issue de ce gène BCR-ABL1 est une protéine intracellulaire ayant une activité tyrosine kinase constitutionnelle dérégulée, contrairement celle de la protéine ABL1 normale. En fonction de la position exacte des points de cassure, le poids moléculaire de la protéine varie entre 185 et 210 kDa, constituant des isoformes distinctes avec des caractéristiques cliniques particulières. Les points de cassure peuvent entraîner des transcrits de fusion différents, dont des transcrits majeurs (Major-BCR-ABL1) qui représentent 95% des transcrits de fusions retrouvés et des transcrits mineurs (minor-BCR-ABL1).

La protéine hybride BCR-ABL1 est constitutivement active et ne requiert aucune activation par d'autres protéines cellulaires. Ceci a pour conséquence que de nombreuses protéines et enzymes contrôlant le cycle cellulaire sont à leur tour activées par BCR-ABL1, avec pour conséquence une augmentation de la prolifération cellulaire et une inhibition de l'apoptose. De plus, BCR-ABL1 inhibe la réparation de l'ADN, causant une forte instabilité génomique à l'origine de la crise blastique de la LMC qui en est l'évolution inéluctable si la maladie n'est pas traitée.

L'Imatinib mesylate est un inhibiteur de tyrosine kinase qui a été découvert dans la fin des années 1990 par la firme pharmaceutique Novartis et s'est révélé être une molécule prometteuse contre certains cancers par son activité inhibitrice de la protéine BCR-ABL1. Des essais cliniques menés par les D^r Brian J. Druker en collaboration avec le D^r Charles Sawyers et D^r Moshe Talpaz ont montré que cette molécule stoppait la prolifération des cellules hématopoïétiques exprimant BCR-ABL1. Par conséquent, l'imatinib inhibe la croissance du clone malin et diminue considérablement le risque de crise blastique. L'imatinib est commercialisé par la firme pharmaceutique Novartis sous le nom de Glivec. D'autres inhibiteurs de la protéine de fusion BCR-ABL1 sont aujourd'hui disponibles, désignés comme inhibiteurs de 2ème (dasatinib, nilotinib et bosutinib) et 3^e génération (ponatinib). Le dasatinib et le nilotinib disposent d'une autorisation de mise sur le marché en 1ère ligne et après résistance ou intolérance à l'imatinib alors que le bosutinib et le ponatinib ne peuvent être utilisés qu'en cas d'échec ou d'intolérance aux autres traitements. en 1ère ligne, leur efficacité biologique est supérieure à celle de l'imatinib, mais on ne dispose pas à ce jour d'argument sur leur supériorité en termes de survie globale et sans progression à long terme (le recul n'étant pas le même). L'efficacité de ces médicaments peut être réduite ou annulée par la présence de mutations au sein du domaine fonctionnel tyrosine kinase de ABL1, une des plus significatives étant la mutation gatekeeper T315I qui confère une résistance à l'imatinib et aux inhibiteurs de 2ème génération.