KRAS

KRAS (V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog), codé par le gène KRAS situé sur le chromosome 12 humain de 21 kDa[1], est une petite GTPase[2] jouant un rôle clé dans la genèse de plusieurs cancers. Elle fait partie de la famille des protéines Ras, un type de protéine G monomérique (à ne pas confondre avec les Protéines G trimériques, qui sont bien plus grosses). Son nom provient de son gène orthologue chez le Kirsten Rat Sarcoma virus[3], un virus induisant des sarcomes chez les rats chez qui la protéine a été découverte en 1979[4]. KRAS fait partie des premiers oncogènes identifiés, le tout premier étant le gène Src en 1970[5], ce dernier ayant valu le prix Nobel de médecine et de physiologie en 1989 à ses découvreurs.

Rendu 3 dimensions de la protéine

Fonction

La protéine kras fait partie des protéines qui participent à augmenter la prolifération de très nombreuses cellules, elle est donc pro oncogène. Elle transmet les signaux de récepteurs d'hormones de croissance et notamment le récepteur de l'EGF, qui reçoit le signal depuis l'extérieur de la cellule. La protéine kras est située à la face interne de la membrane cellulaire, à proximité du récepteur à l'EGF et elle permet de transmettre ce signal à l'intérieur de la cellule, pour que le signal de division aille jusqu'au noyau. C'est une protéine qui a une activité GTPase lorsqu'elle est activée par le récepteur de l'EGF et qui lui permet d'activer alors à son tour de nombreuses enzymes (c-Raf, PI3-K) initiant une véritable cascade de transduction du signal.

Pathologie

Certaines mutations favorisent la genèse des cancers[6] et sont présentes dans un tiers de ces derniers[7]. En effet, une seule mutation peut suffire pour rendre active cette protéine KRAS[8], c'est-à-dire qu'elle fonctionnera sans être assujettie à l'activation de son récepteur de facteur de croissance auquel elle est censée être rattachée.

La mutation G12C est présente dans 10 % des cancers bronchiques non à petites cellules[9].

Principales mutations
  • Exon 2: p.G12V (p.Gly12Val - c.35G>T)
  • Exon 2: p.G13D (c.38G>A)
  • KRASG12C,

Cible thérapeutique

Le sotorasib[10] et l'adagrasib[11] sont des inhibiteur de la forme mutée du KRAS de type G12c en cours de test dans le cancer bronchique non à petites cellules[12].

Notes et références
  1. Adrienne D Cox et Channing J Der, « Ras history », Small GTPases, vol. 1,‎ , p. 2-27. (ISSN 2154-1248, PMID 21686117, PMCID PMC3109476, DOI 10.4161/sgtp.1.1.12178, lire en ligne, consulté le )
  2. InterPro EMBL-EBI, « Small GTPase superfamily, Ras type (IPR020849) < InterPro < EMBL-EBI », sur www.ebi.ac.uk (consulté le )
  3. J.-P Rey, P. Hutter, C. Girardet et S. Anchisi, « Recherche des mutations de KRAS dans les cancers colorectaux » [PDF], sur web2.hopitalvs.ch (consulté le )
  4. (en) Edward M. Scolnick, Alex G. Papageorge et Thomas Y. Shih, « Guanine nucleotide-binding activity as an assay for src protein of rat-derived murine sarcoma viruses », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 76,‎ , p. 5355-5359 (ISSN 0027-8424, PMID 228288, PMCID PMC413141, lire en ligne, consulté le )
  5. (en) G. Steven Martin, « The road to Src », Oncogene, vol. 23,‎ , p. 7910-7917. (ISSN 0950-9232, DOI 10.1038/sj.onc.1208077, lire en ligne, consulté le )
  6. (en) Lampson BL, Pershing NL, Prinz JA et al. « Rare codons regulate KRas oncogenesis », Curr Biol. 2013;23:70–75
  7. Liu P, Wang Y, Li X, Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy, Acta Pharm Sin B, 2019;9:871-879
  8. (en) « NCBI - WWW Error Blocked Diagnostic », sur www.ncbi.nlm.nih.gov (consulté le )
  9. Nassar AH, Adib E, Kwiatkowski DJ, Distribution of KRAS (G12C) somatic mutations across race, sex, and cancer type, N Engl J Med, 2021;384:185-187
  10. Skoulidis F, Li BT, Dy GK et al. Sotorasib for lung cancers with KRAS p.G12C mutation, N Engl J Med, 2021;384:2371-2381
  11. Fell JB, Fischer JP, Baer BR et al. Identification of the clinical development candidate MRTX849, a covalent KRASG12C inhibitor for the treatment of cancer, J Med Chem, 2020;63:6679-6693
  12. Jänne PA, Riely GJ, Gadgeel SM et al. Adagrasib in non–small-cell lung cancer harboring a KRASG12C mutation, N Engl J Med, 2022;387:120-131
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