Métyrapone

La métyrapone, vendue sous le nom de spécialité Métopirone, est un médicament utilisé dans le diagnostic de l'insuffisance surrénalienne et occasionnellement dans le traitement du syndrome de Cushing (hypercorticisme).

Identification
Métyrapone

DCI	1404
Nom UICPA	2-méthyl-1,2-dipyridin-3-ylpropan-1-one
N^o CAS	54-36-4 37245-80-0 (obsolète)
N^o ECHA	100.000.188
N^o CE	200-206-2
N^o RTECS	UC3050000
Code ATC	V04CD01
DrugBank	DB01011
PubChem	4174
ChEBI	44241
SMILES	CC(C)(C1=CN=CC=C1)C(=O)C2=CN=CC=C2 PubChem, vue 3D
InChI	InChI : vue 3D InChI=1S/C14H14N2O/c1-14(2,12-6-4-8-16-10-12)13(17)11-5-3-7-15-9-11/h3-10H,1-2H3
Apparence	fine poudre cristalline de blanc à légèrement ambrée ou cristaux issus de solution l'éther ou le pentane, et d'odeur caeactéristique[1]
Propriétés chimiques
Formule	C₁₄H₁₄N₂O [Isomères]
Masse molaire[2]	226,273 8 ± 0,012 9 g/mol C 74,31 %, H 6,24 %, N 12,38 %, O 7,07 %,
Propriétés physiques
T° fusion	50,5 °C[1]
Point d’éclair	>110 °C (coupelle fermée)[3]
Précautions
SGH[1]^,[3]
H302, H315, H319, H335, P261 et P305+P351+P338 H302 : Nocif en cas d'ingestion H315 : Provoque une irritation cutanée H319 : Provoque une sévère irritation des yeux H335 : Peut irriter les voies respiratoires P261 : Éviter de respirer les poussières/fumées/gaz/brouillards/vapeurs/aérosols. P305+P351+P338 : En cas de contact avec les yeux : rincer avec précaution à l’eau pendant plusieurs minutes. Enlever les lentilles de contact si la victime en porte et si elles peuvent être facilement enlevées. Continuer à rincer.
Écotoxicologie
DL₅₀	531 mg/kg (souris, s.c.)[3]
LogP	(octanol/eau) 1,8[1]

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Identification
Métyrapone

DCI	1404
N^o CAS	54-36-4
N^o ECHA	100.000.188
Code ATC	V04CD01
DrugBank	01011

Utilisations médicales

La métyrapone peut être utilisée dans le diagnostic de l'insuffisance surrénale. La métyrapone à 30 mg·kg^-1, dose maximale 3 000 mg, est administrée à minuit généralement avec une collation. Le cortisol plasmatique et le 11-désoxycortisol sont mesurés le lendemain matin entre 8 h et 9 h. Un cortisol plasmatique inférieur à 220 nmol/l indique une inhibition adéquate de la 11β-hydroxylase. Chez les patients dont l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien est intact, les taux de CRH et d'ACTH augmentent en réponse à la baisse des niveaux de cortisol. Cela se traduit par une augmentation des précurseurs de stéroïdes dans la voie métabolique. Par conséquent, si les niveaux de 11-désoxycortisol n'augmentent pas et restent inférieurs à 7 μg/dl (202 nmol·l^-1) alors que celui de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH) augmente, les résultats suggèrent fortement une insuffisance surrénalienne. Si ni le 11-désoxycortisol ni l'ACTH n'augmentent, cela suggère fortement un axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien altéré au niveau de l'hypophyse ou de l'hypothalamus.

Le test à la Métopirone peut aider à vérifier la cause du syndrome de Cushing. La plupart des patients présentant un dysfonctionnement hypophysaire et/ou un microadénome hypophysaire augmenteront la sécrétion d'ACTH en réponse à la métyrapone, contrairement à la plupart des tumeurs ectopiques productrices d'ACTH. Les macroadénomes hypophysaires ne répondent pas toujours à la métyrapone.

La métyrapone est utilisée pour le contrôle médical de l'hypercorticisme dans le syndrome de Cushing (dépendant ou indépendant de l'ACTH). Le but du traitement médical est d'obtenir un contrôle préopératoire de l'hypercorticisme, ou un contrôle de la maladie résiduelle persistante postopératoire (chirurgie trans-sphénoïdale, surrénalectomie). Il ne s'agit pas d'un cure ni d'un traitement définitif à long terme, mais uniquement comme adjuvant (c'est la chirurgie qui apporte la guérison dans la plupart des causes du syndrome de Cushing). La métyrapone agit donc en inhibant la stéroïdogenèse surrénale. Un effet secondaire en est l'hirsutisme (chez les femmes) en raison de l'excès de précurseurs androgènes créés. L'autre agent couramment utilisé pour le traitement médical de Cushing est le kétoconazole (un produit antifongique). Cela ne présente pas l'effet secondaire de l'hirsutisme.

Pharmacologie

Pharmacodynamique

La métyrapone bloque la biosynthèse du cortisol en agissant comme un inhibiteur réversible de la 11β-hydroxylase[4]. Cela stimule la sécrétion de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH), qui à son tour augmente les taux plasmatiques du 11-deoxycortisol.

Chimie

Les analogues de la métyrapone comprennent l'aminoglutéthimide, l'amphénone B et le mitotane.

Recherche

La métyrapone s'est révélée, dans les premiers essais sur l'homme, réduire le rappel des souvenirs émotionnels chez des volontaires normaux. Les volontaires ont montré une altération significative de la capacité à récupérer des souvenirs à contenu émotionnel négatif sans altérer les souvenirs à contenu neutre. Cela a une implication significative dans l'étude du processus de guérison émotionnelle dans le trouble de stress post-traumatique[5]^,[6].

En raison de l'action permissive du cortisol sur le glucagon, un blocage partiel du cortisol peut réduire les effets de la circulation du glucagon sur l'augmentation chronique de la glycémie dans le syndrome métabolique (syndrome X) et le diabète de type 2.

Notes et références

(en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l’article de Wikipédia en anglais intitulé « Metyrapone » (voir la liste des auteurs).

PubChem CID 4174.
Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
Fiche Sigma-Aldrich du composé 2-Methyl-1,2-di-3-pyridyl-1-propanone 96%, consultée le 25 juin 2020. + (pdf) fiche MSDS.
(en) « Sex Differences in ACTH Pulsatility following Metyrapone Blockade in Patients with Major Depression », Psychoneuroendocrinology, vol. 32, n^o 5,‎ 2007, p. 503–7 (PMID 17462829, PMCID 1975691, DOI 10.1016/j.psyneuen.2007.03.003)
(en) « Drug may help overwrite bad memories », Science Daily,‎ 27 mai 2011 (lire en ligne)
(en) Marin, A. Hupbach, F. S. Maheu et K. Nader, « Metyrapone Administration Reduces the Strength of an Emotional Memory Trace in a Long-Lasting Manner », Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. early release abstract, n^o 8,‎ 2011, E1221–E1227 (PMID 21593118, DOI 10.1210/jc.2011-0226)

Voir aussi

Test de stimulation à l'ACTH

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[P-1] PubChem CID 4174.

[2] Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.

[S-3] Fiche Sigma-Aldrich du composé 2-Methyl-1,2-di-3-pyridyl-1-propanone 96%, consultée le 25 juin 2020. + (pdf) fiche MSDS.

[pmid17462829-4] (en) « Sex Differences in ACTH Pulsatility following Metyrapone Blockade in Patients with Major Depression », Psychoneuroendocrinology, vol. 32, n^o 5,‎ 2007, p. 503–7 (PMID 17462829, PMCID 1975691, DOI 10.1016/j.psyneuen.2007.03.003)

[5] (en) « Drug may help overwrite bad memories », Science Daily,‎ 27 mai 2011 (lire en ligne)

[6] (en) Marin, A. Hupbach, F. S. Maheu et K. Nader, « Metyrapone Administration Reduces the Strength of an Emotional Memory Trace in a Long-Lasting Manner », Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, vol. early release abstract, n^o 8,‎ 2011, E1221–E1227 (PMID 21593118, DOI 10.1210/jc.2011-0226)