Protéase transmembranaire à sérine 2

La protéase transmembranaire à sérine 2 (en anglais : transmembrane protease serine 2) est une enzyme. Chez l'homme, elle est codée par le gène TMPRSS2[2],[3].

Protéase à sérine transmembranaire 2
Caractéristiques générales
Symbole TMPRSS2
Synonymes Protéase à sérine 10
N° EC 3.4.21.109
Homo sapiens
Locus 21q22.3
Masse moléculaire 53 859 Da[1]
Nombre de résidus 492 acides aminés[1]
Entrez 7113
HUGO 11876
OMIM 602060
UniProt O15393
RefSeq (ARNm) NM_001135099.1, NM_005656.3, XM_011529731.2
RefSeq (protéine) NP_001128571.1, NP_005647.3, XP_011528033.1
Ensembl ENSG00000184012

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Le gène TMPRSS2

Il code une protéine de la famille des protéases à sérine. Cette protéine contient quatre domaines :

  1. un domaine transmembranaire de type II ;
  2. un domaine récepteur de classe A ;
  3. un domaine récepteur éboueur, riche en cystéine ;
  4. un domaine protéase.

Les fonctions biologiques du gène sont inconnues[3], mais ces protéases à sérine sont connues pour être impliquées dans de nombreux processus physiologiques (ex : homéostasie du fer[4]) et pathologiques (ex : fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) [5]).

On sait par exemple que dans les cellules cancéreuses de la prostate, ce gène est régulé à la hausse par les hormones androgènes et à la baisse par des facteurs indépendants des androgènes.

On pense que le domaine protéase de cette protéine est clivé et sécrété dans les milieux cellulaires après autoclivage.

Fusion de gènes ERG

La fonction de la protéine TMPRSS2 dans la cancérogenèse de la prostate repose sur la surexpression des facteurs de transcription ETS, tels que ERG (oncogène) et ETV1 (gène codant la protéine « ETS translocation variant 1 »), par fusion de gènes.

Le gène de fusion TMPRSS2-ERG est le plus fréquent, présent dans 40 à 80 % des cancers de la prostate chez l'homme.

La surexpression de l'ERG contribue au développement de l'indépendance aux androgènes dans le cancer de la prostate en perturbant la signalisation des récepteurs aux androgènes[6],[7]

Relation avec les coronavirus

Certains coronavirus sont activés par le contact avec l'extrémité de la TMPRSS2 qui émerge de la surface de certaines cellules. C'est le cas du coronavirus du SRAS (2003) et pour le nouveau coronavirus de 2019/20, dit SARS-CoV-2. On peut donc supposer que l'entrée du virus dans la cellule puisse être freinée par les inhibiteurs de TMPRSS2. Selon Hoffmann & al. (), le virus « SARS-CoV-2 utilise le récepteur SARS-CoV ACE2 pour l'entrée et la sérine protéase TMPRSS2 pour l'amorçage de la protéine S. Un inhibiteur de la TMPRSS2, approuvé pour une utilisation clinique, a bloqué l'entrée (du virus) et pourrait constituer une option de traitement »[8].

Il avait déjà été montré en 2011 (pour le SARS-CoV de 2003, génétiquement très proche du SARS-CoV-2) que quand une protéine S (péplomère saillant du virus) du SRAS se liait au récepteur ACE2 de sa cellule hôte, le complexe virus-cellule était traité protéolytiquement par la protéase transmembranaire de type 2 TMPRSS2, conduisant au clivage de la protéine S virale en ses deux sous-unités actives, S1 assurant la liaison du virus au récepteur de la cellule hôte, S2 la fusion de l'enveloppe virale avec la membrane de cette cellule[9],[10], selon un mécanisme similaire à celui observé pour la grippe ou le métapneumovirus humain, facilitant ainsi la pénétration du virus dans sa cellule cible. On sait que la protéine ACE2 est le récepteur du virus[11],[12], mais une hypothèse émise en 2011 était que quand une cellule présente à sa surface conjointement les deux récepteurs ACE2 et TMPRSS2 (comme les pneumocytes de type II), elle est davantage susceptible d'être infectée par le SARS-CoV[13].

Remarque : dans les pneumocytes de type II (l'une des principales cibles des coronavirus humains), l'expression de la TMPRSS2 s'active conjointement au récepteur des androgènes (RA)[14]. Ce récepteur est donc potentiellement actif dans le processus d'infection de la COVID-19, ce qui pourrait, notamment, expliquer que les hommes soient plus sévèrement touchés par la maladie, ce récepteur affectant aussi la sécrétion du surfactant pulmonaire[15] au SARS-CoV-2.

Notes et références
  1. Les valeurs de la masse et du nombre de résidus indiquées ici sont celles du précurseur protéique issu de la traduction du gène, avant modifications post-traductionnelles, et peuvent différer significativement des valeurs correspondantes pour la protéine fonctionnelle.
  2. Paoloni-Giacobino A, Chen H, Peitsch MC, Rossier C, Antonarakis SE, « Cloning of the TMPRSS2 gene, which encodes a novel serine protease with transmembrane, LDLRA, and SRCR domains and maps to 21q22.3 », Genomics, vol. 44, no 3,‎ , p. 309–20 (PMID 9325052, DOI 10.1006/geno.1997.4845)
  3. « Entrez Gene: TMPRSS2 transmembrane protease, serine 2 »
  4. Béliveau, F. (2012). Spécificité enzymatique et régulation fonctionnelle de la matriptase-2, une protéase à sérine transmembranaire de type II essentielle à l'homéostasie du fer. Producteur non identifié.
  5. Menou A (2017) « Implication des protéases à sérine de la famille des Type II Transmembrane Serine Proteases dans la Fibrose Pulmonaire Idiopathique » (Doctoral dissertation, Sorbonne Paris Cité) (résumé).
  6. Yu J, Yu J, Mani RS, Cao Q, Brenner CJ, Cao X, Wang X, Wu L, Li J, Hu M, Gong Y, Cheng H, Laxman B, Vellaichamy A, Shankar S, Li Y, Dhanasekaran SM, Morey R, Barrette T, Lonigro RJ, Tomlins SA, Varambally S, Qin ZS, Chinnaiyan AM, « An integrated network of androgen receptor, polycomb, and TMPRSS2-ERG gene fusions in prostate cancer progression », Cancer Cell, vol. 17, no 5,‎ , p. 443–54 (PMID 20478527, PMCID 2874722, DOI 10.1016/j.ccr.2010.03.018)
  7. Bénard J (2006) « Cancer prostatique: un automne explosif ». Bulletin du cancer, 93(1), 5-6 (résumé)
  8. (en) Markus Hoffmann, Hannah Kleine-Weber, Simon Schroeder, Nadine Krüger, Tanja Herrler, Sandra Erichsen, Tobias S. Schiergens, Georg Herrler, Nai-Huei Wu, Andreas Nitsche, Marcel A. Müller, Christian Drosten et Stefan Pöhlmann, « SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor », Cell, vol. 181,‎ (PMID 32142651, DOI 10.1016/j.cell.2020.02.052, lire en ligne)
  9. (en) I. Glowacka, S. Bertram, M. A. Muller et P. Allen, « Evidence that TMPRSS2 Activates the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Spike Protein for Membrane Fusion and Reduces Viral Control by the Humoral Immune Response », Journal of Virology, vol. 85, no 9,‎ , p. 4122–4134 (ISSN 0022-538X, PMID 21325420, PMCID PMC3126222, DOI 10.1128/JVI.02232-10, lire en ligne, consulté le )
  10. Heurich, A.; Hofmann-Winkler, H.; Gierer, S.; Liepold, T.; Jahn, O.; Pohlmann, S. TMPRSS2 and ADAM17 Cleave ACE2 Differentially and Only Proteolysis by TMPRSS2 Augments Entry Driven by the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Spike Protein. J. Virol. 2014, 88, 1293–1307.
  11. (en) Peng Zhou, Xing-Lou Yang, Xian-Guang Wang, Ben Hu, Lei Zhang, Wei Zhang, Hao-Rui Si, Yan Zhu, Bei Li, Chao-Lin Huang, Hui-Dong Chen, Jing Chen, Yun Luo, Hua Guo, Ren-Di Jiang, Mei-Qin Liu, Ying Chen, Xu-Rui Shen, Xi Wang, Xiao-Shuang Zheng, Kai Zhao, Quan-Jiao Chen, Fei Deng, Lin-Lin Liu, Bing Yan, Fa-Xian Zhan, Yan-Yi Wang, Gengfu Xiao et Zheng-Li Shi, « Discovery of a novel coronavirus associated with the recent pneumonia outbreak in humans and its potential bat origin », sur https://www.biorxiv.org/, bioRxiv, (DOI 10.1101/2020.01.22.914952, consulté le ).
  12. (en) Peng Zhou, Xing-Lou Yang, Xian-Guang Wang et Ben Hu, « A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin », Nature, vol. 579, no 7798,‎ , p. 270–273 (ISSN 0028-0836 et 1476-4687, PMID 32015507, PMCID PMC7095418, DOI 10.1038/s41586-020-2012-7, lire en ligne, consulté le )
  13. (en) Ana Shulla, Taylor Heald-Sargent, Gitanjali Subramanya, Jincun Zhao, Stanley Perlman et Tom Gallagher, « A Transmembrane Serine Protease Is Linked to the Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Receptor and Activates Virus Entry », Journal of Virology, vol. 85, no 2,‎ , p. 873-882 (PMID 21068237, PMCID 3020023, DOI 10.1128/JVI.02062-10, lire en ligne)
  14. (en) Laura Mikkonen, Päivi Pihlajamaa, Biswajyoti Sahu et Fu-Ping Zhang, « Androgen receptor and androgen-dependent gene expression in lung », Molecular and Cellular Endocrinology, vol. 317, nos 1-2,‎ , p. 14–24 (DOI 10.1016/j.mce.2009.12.022, lire en ligne, consulté le )
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Voir aussi

Articles connexes

Liens externes

Bibliographie
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