Sirtuine 1

La sirtuine 1 est une protéine enzymatique humaine, codée par le gène SIRT1 situé sur le chromosome 10 humain et correspondant à une NAD+ dépendante lysine désacétylase. Le SIRT1 fait partie des gènes suppresseurs de tumeurs.

Sirtuine 1
Caractéristiques générales
Symbole SIRT1
Homo sapiens
Locus 10q21.3
Masse moléculaire 81 681 Da[1]
Nombre de résidus 747 acides aminés[1]
Entrez 23411
HUGO 14929
OMIM 604479
UniProt Q96EB6
RefSeq (ARNm) NM_001142498.1, NM_001314049.1, NM_012238.4
RefSeq (protéine) NP_001135970.1, NP_001300978.1, NP_036370.2
Ensembl ENSG00000096717
PDB 4I5I, 4IF6, 4IG9, 4KXQ, 4ZZH, 4ZZI, 4ZZJ, 5BTR

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Liens accessibles depuis GeneCards et HUGO.

SIRT1 est l'acronyme de « Silent mating type Information Regulator Two homolog 1 ».

Structure

Les sirtuines constituent une classe d'enzymes comptant sept représentants, nommés SIRT1 à SIRT7. Cette classe est la classe III des histone désacétylases.

Rôles

Elle intervient dans différents processus : inflammation, restriction énergétique, biogenèse des mitochondries, résistance au stress, sénescence cellulaire[2], fonction endothéliale, apoptose et rythme circadien[3].

Elle diminue la transcription de la protéine P53, ce qui diminuerait l'apoptose[4]. La protéine E2F1 stimule l'expression de la sirtuine 1, qui, en retour, inhibe l'activité de la première et son activité apoptotique. Elle serait également, par ce biais, protectrice contre les dommages à l'ADN[5]. En se combinant avec une protéine de type FOXO, elle protège la cellule contre le stress oxydatif[6].

Chez des souris comportant une mutation du gène SIRT1 entraînant la production d'une protéine non fonctionnelle, la létalité est importante in utero, avec chez les individus survivants, l'apparition de multiples tumeurs, probablement secondaire à une incapacité de réparation de l'ADN[7]. SIRT1 peut donc être considéré comme un gène suppresseur de tumeurs.

La protéine pourrait être protectrice contre l'athérome en améliorant la résistance et la fonction de l'endothélium[8], même si cette action bénéfique n'est pas toujours mise en évidente[9]. Il active notamment l'oxyde nitrique synthase, augmentant le NO et favorisant la vasodilatation[10]. Il diminue la formation de cellules spumeuses[11]. Il diminue l'expression de la PCSK9[12], enzyme intervenant dans le métabolisme du cholestérol. Il intervient également dans le métabolisme du cholestérol en jouant sur un récepteur nucléaire hépatique[13]. Il retarde la formation de calcifications[14] et inhibe la formation et la migration des cellules musculaires lisses de la paroi artérielle[15]. L'expression de SIRT1 est cependant réduite au niveau de la plaque d'athérome[16].

Cible thérapeutique

Le resvératrol, un polyphénol ayant des propriétés antioxydantes est un activateur de la sirtuine 1[17].

Notes et références
  1. Les valeurs de la masse et du nombre de résidus indiquées ici sont celles du précurseur protéique issu de la traduction du gène, avant modifications post-traductionnelles, et peuvent différer significativement des valeurs correspondantes pour la protéine fonctionnelle.
  2. Maiese K, Chong ZZ, Shang YC, Wang S, Translating cell survival and cell longevity into treatment strategies with SIRT1, Rom J Morphol Embryol, 2011;52:1173–1185
  3. Hwang JW, Yao H, Caito S, Sundar IK, Rahman I, Redox regulation of SIRT1 in inflammation and cellular senescence, Free Radic Biol Med, 2013;61C:95–110
  4. Vaziri H, Dessain SK, Ng Eaton E et al. hSIR2(SIRT1) functions as an NAD-dependent p53 deacetylase, Cell, 2001;107:149–159
  5. Wang C, Chen L, Hou X et al. Interactions between E2F1 and SirT1 regulate apoptotic response to DNA damage, Nat Cell Biol, 2006;8:1025–1031
  6. Brunet A, Sweeney LB, Sturgill JF et al. Stress-dependent regulation of FOXO transcription factors by the SIRT1 deacetylase, Science, 2004;303:2011–2015
  7. Wang RH, Sengupta K, Li C et al. Impaired DNA damage response, genome instability, and tumorigenesis in SIRT1 mutant mice, Cancer Cell, 2008;14:312–323
  8. Zhang QJ, Wang Z, Chen HZ et al. Endothelium-specific overexpression of class III deacetylase SIRT1 decreases atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice, Cardiovasc Res, 2008;80:191–199
  9. Qiang L, Lin HV, Kim-Muller JY, Welch CL, Gu W, Accili D, Proatherogenic abnormalities of lipid metabolism in SirT1 transgenic mice are mediated through Creb deacetylation, Cell Metab, 2011;14:758–767
  10. Mattagajasingh I, Kim CS, Naqvi A et al. SIRT1 promotes endothelium-dependent vascular relaxation by activating endothelial nitric oxide synthase, Proc Natl Acad Sci USA, 2007;104:14855–14860
  11. Stein S, Lohmann C, Schäfer N et al. SIRT1 decreases Lox-1-mediated foam cell formation in atherogenesis, Eur Heart J, 2010;31:2301–2309
  12. Miranda MX, van Tits LJ, Lohmann C et al. The Sirt1 activator SRT3025 provides atheroprotection in Apoe−/− mice by reducing hepatic Pcsk9 secretion and enhancing Ldlr expression, Eur Heart J, 2015;36:51-59
  13. Li X, Zhang S, Blander G, Tse JG, Krieger M, Guarente L, SIRT1 deacetylates and positively regulates the nuclear receptor LXR, Mol Cell, 2007;28:91–106
  14. Takemura A, Iijima K, Ota H et al. Sirtuin 1 retards hyperphosphatemia-induced calcification of vascular smooth muscle cells, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2011;31:2054–2062
  15. Li L, Zhang HN, Chen HZ et al. SIRT1 acts as a modulator of neointima formation following vascular injury in mice, Circ Res, 2011;108:1180–1189
  16. Gorenne I, Kumar S, Gray K et al. Vascular smooth muscle cell Sirtuin 1 protects against DNA damage and inhibits atherosclerosis, Circulation 2013;127:386-396
  17. Milne JC, Lambert PD, Schenk S et al. Small molecule activators of SIRT1 as therapeutics for the treatment of type 2 diabetes, Nature, 2007;450:712–716
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