Tamoxifène

Le tamoxifène est un modulateur sélectif des récepteurs des œstrogènes utilisé sous forme orale dans le cancer du sein. Il est pour l'instant le traitement le plus vendu dans le cadre du traitement de ce cancer. Il est utilisé dans le traitement de cancers du sein en phase précoce ou avancée chez les femmes pré- et post-ménopausées.

Identification
Tamoxifène

Tamoxifène
Nom UICPA	(Z)-2-[4-(1,2-diphénylbut-1-ényl)phénoxy]-N,N-diméthyléthanamine
N^o CAS	10540-29-1
N^o ECHA	100.031.004
N^o CE	234-118-0
Code ATC	L02BA01
PubChem	2733526
SMILES	CCC(=C(C1=CC=CC=C1)C2=CC=C(C=C2)OCCN(C)C)C3=CC=CC=C3 PubChem, vue 3D
InChI	InChI : vue 3D InChI=1/C26H29NO/c1-4-25(21-11-7-5-8-12-21)26(22-13-9-6-10-14-22)23-15-17-24(18-16-23)28-20-19-27(2)3/h5-18H,4,19-20H2,1-3H3/b26-25-
Propriétés chimiques
Formule	C₂₆H₂₉N O [Isomères]
Masse molaire[1]	371,514 6 ± 0,023 3 g/mol C 84,06 %, H 7,87 %, N 3,77 %, O 4,31 %,
Précautions
Classification du CIRC
Groupe 1 : Cancérogène pour l'homme[2]

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Le tamoxifène est commercialisé, entre autres, sous la marque Nolvadex.

Dans certains pays, il est vendu comme médicament générique.

Informations générales
tamoxifène

Princeps	Apo-Tamox (Canada) Nolvadex (Belgique, Canada, France, Suisse) Tamec (Suisse) Tamizam (Belgique) Tamoplex (Belgique)
Forme	comprimés à 10 et 20 mg
Administration	per os
Sels	citrate
Laboratoire	Actavis, Arrow, AstraZeneca, Biogaran, European Generics (EG), Impexeco, Mithra, Mylan, Orion Pharma, PI-Pharma, Ratiopharm, RPG, Sandoz, Teva, Zydus
Identification
N^o CAS	10540-29-1
N^o ECHA	100.031.004
Code ATC	L02BA01
DrugBank	00675

Découverte

Le tamoxifène est découvert à la fin des années 1950 par l'endocrinologue Arthur Walpole, qui était parvenu à comprendre le mécanisme de blocage des récepteurs d'œstrogènes des cellules cancéreuses[3].

Responsable du programme de contrôle de la reproduction et de la fertilité aux laboratoires des Imperial Chemical Industries (ICI)[4], Walpole et son équipe sont initialement chargés de développer une pilule contraceptive. Le composé ICI 46,474 (plus tard rebaptisé en tant que tamoxifène) est synthétisé pour la première fois en 1962 par la chimiste Dora Richardson, membre de l'équipe de recherche d'Arthur Walpole, à partir des dérivés du triphényléthylène[5].

Lors des premières expériences le composé s'avère stimuler l'ovulation, alors qu'il est conçu pour agir comme un anti-œstrogène. Le projet est alors redirigé par Walpole, qui propose développer ICI 46,474 comme traitement du cancer du sein. Dans les années 1980, de nouveaux essais cliniques ont démontré l'effectivité du composé dans les premiers stades du cancer[4].

Mode d'action

Il s'agit d'un anti-œstrogène agissant par inhibition compétitive de la liaison de l'estradiol avec ses récepteurs. Par ailleurs, il possède un effet œstrogénique sur plusieurs tissus tels l'endomètre (d'où le sur-risque de développer une tumeur endométriale par activité agoniste sur l'épithélium) et l'os (diminution de la perte osseuse post ménopausique) et sur les lipides sanguins (diminution du LDL-cholestérol).

Limites

Cependant, le tamoxifène n'est efficace que contre les cancers dits « hormonodépendants ». De plus, une surexpression de métallothionéines (normalement observée après intoxication par un ou plusieurs métaux lourds) induit une résistance à un sous-ensemble de médicaments anticancéreux cliniquement importants, dont le tamoxifène[6] (ainsi que le chlorambucil, le Cis-platine (cis-diamminedichloroplatinum (II) et le melphalan[7], alors que le 5-fluorouracile ou la vincristine restent efficaces[7]).

Des recherches visant à trouver de nouvelles molécules palliant ce problème sont réalisées à l'heure actuelle.

4-hydroxytamoxifène

Le 4-hydroxytamoxifène est un métabolite que le corps produit après ingestion de tamoxifène. On peut également le produire au laboratoire. Ce serait la forme active de la molécule[8]. Il réduit la densité du sein. Une forme topique de 4-hydroxytamoxifène est à l'étude dans le cas du cancer du sein.

Le tamoxifène est transformé en 4-hydroxytamoxifène par le cytochrome p450 de type CYP2D6[8] ce qui fait que tout inhibiteur de ce cytochrome diminue le taux du métabolite, et donc son activité. Cela peut se traduire par un plus grand nombre de récidives cancéreuses, comme il a été décrit en cas de traitement concomitant avec de la paroxétine[9], un antidépresseur.

Divers

Le composé est approuvé par la FDA en tant que traitement pour la réduction du risque de cancer du sein, depuis 1998[4].

Le tamoxifène fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (21^e édition, 2019)[10].

Notes et références

Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, « Evaluations Globales de la Cancérogénicité pour l'Homme, Groupe 1 : Cancérogènes pour l'homme », sur http://monographs.iarc.fr, CIRC, 16 janvier 2009 (consulté le 22 août 2009)
(en) Philipp Y. Maximov, Russell E. McDaniel, V. Craig Jordan, Tamoxifen : Pioneering Medicine in Breast Cancer, Bâle, Springer Science & Business Media, 23 juillet 2013, 199 p. (ISBN 978-3-0348-0664-0, lire en ligne)
(en) V Craig Jordan, « Tamoxifen (ICI46,474) as a targeted therapy to treat and prevent breast cancer », Br J Pharmacol.,‎ 9 janvier 2006 (lire en ligne, consulté le 31 août 2020)
(en) Viviane M. Quirke, « Tamoxifen from Failed Contraceptive Pill to Best-Selling Breast Cancer Medicine: A Case-Study in Pharmaceutical Innovation », Front Pharmacol.,‎ 12 septembre 2017 (lire en ligne, consulté le 31 août 2020)
(en) Surowiak P, Matkowski R, Materna V, Gyorffy B, Wojna A, Pudelko M, Dziegiel P, Kornafel J, Zabel M. Elevated metallothionein (MT) expression in invasive ductal breast cancer predicts tamoxifen resistance. Histol Histopathol 20:1037–1044, 2005.
(en) A Basu, BA Teicher, MP Hacker, DH Hamer et JS Lazo, « Overexpression of metallothionein confers resistance to anticancer drugs » Science 1988;241(4874):1813-1815. DOI:10.1126/science.3175622 SL Kelley (Résumé)
(en) Johnson MD, Zuo H, Lee KH, Trebley JP, Rae JM, Weatherman RV. et al. « Pharmacological characterization of 4-hydroxy-N-desmethyl tamoxifen, a novel active metabolite of tamoxifen » Breast Cancer Res Treat. 2004;85:151-9.
(en) Kelly CM, Juurlink DN, Gomes T. et al. « Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study » BMJ 2010;340:c693
(en) World Health Organization, World Health OrganizationModel List of Essential Medicines, 21st List, 2019, Organisation mondiale de la santé, 2019 (lire en ligne)

Voir aussi

Bibliographie

(en) M. J. K. Harper, A. L. Walpole, « A new derivative of triphenylethylene: effect on implantation and mode of action in rats », Reproduction,‎ 1967 (lire en ligne, consulté le 31 août 2020)

Articles connexes

Liens externes

Page spécifique dans la base de données sur les produits pharmaceutiques (Canada)
Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Tamoxifène
Page spécifique sur le Répertoire Commenté des Médicaments, par le Centre belge d'information pharmacothérapeutique
Page spécifique sur le Vidal.fr

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[1] Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.

[2] IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, « Evaluations Globales de la Cancérogénicité pour l'Homme, Groupe 1 : Cancérogènes pour l'homme », sur http://monographs.iarc.fr, CIRC, 16 janvier 2009 (consulté le 22 août 2009)

[3] (en) Philipp Y. Maximov, Russell E. McDaniel, V. Craig Jordan, Tamoxifen : Pioneering Medicine in Breast Cancer, Bâle, Springer Science & Business Media, 23 juillet 2013, 199 p. (ISBN 978-3-0348-0664-0, lire en ligne)

[ncbi09012006-4] (en) V Craig Jordan, « Tamoxifen (ICI46,474) as a targeted therapy to treat and prevent breast cancer », Br J Pharmacol.,‎ 9 janvier 2006 (lire en ligne, consulté le 31 août 2020)

[ncbi12092017-5] (en) Viviane M. Quirke, « Tamoxifen from Failed Contraceptive Pill to Best-Selling Breast Cancer Medicine: A Case-Study in Pharmaceutical Innovation », Front Pharmacol.,‎ 12 septembre 2017 (lire en ligne, consulté le 31 août 2020)

[6] (en) Surowiak P, Matkowski R, Materna V, Gyorffy B, Wojna A, Pudelko M, Dziegiel P, Kornafel J, Zabel M. Elevated metallothionein (MT) expression in invasive ductal breast cancer predicts tamoxifen resistance. Histol Histopathol 20:1037–1044, 2005.

[Overexpression88-7] (en) A Basu, BA Teicher, MP Hacker, DH Hamer et JS Lazo, « Overexpression of metallothionein confers resistance to anticancer drugs » Science 1988;241(4874):1813-1815. DOI:10.1126/science.3175622 SL Kelley (Résumé)

[johnson-8] (en) Johnson MD, Zuo H, Lee KH, Trebley JP, Rae JM, Weatherman RV. et al. « Pharmacological characterization of 4-hydroxy-N-desmethyl tamoxifen, a novel active metabolite of tamoxifen » Breast Cancer Res Treat. 2004;85:151-9.

[9] (en) Kelly CM, Juurlink DN, Gomes T. et al. « Selective serotonin reuptake inhibitors and breast cancer mortality in women receiving tamoxifen: a population based cohort study » BMJ 2010;340:c693

[10] (en) World Health Organization, World Health OrganizationModel List of Essential Medicines, 21st List, 2019, Organisation mondiale de la santé, 2019 (lire en ligne)