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Linfohistiocitosis hemofagocítica

Linfohistiocitosis hemofagocítica es una enfermedad rara que afecta más comúnmente a los bebes y a los niños, y que resulta en la activación exagerada de ciertas células blancas de la sangre (histiocitos o macrófagos  y linfocitos del tipo T y B) que aumentan demasiado en número y se acumulan en varios órganos (como la piel, el bazo, cerebro, riñones, corazón y el hígado) llevando al aumento del tamaño y al daño de estos órganos. Las síntomas, por lo general, comienzan en los primeros meses o años de vida y pueden incluir fiebre, agrandamiento del hígado o bazo, citopenia (disminución del número de células sanguíneas) y anomalías neurológicas.[1][2] La linfohistiocitosis hemofagocítica puede ser heredada de forma manera autosómica recesiva o puede ser adquirida. Hay cinco subtipos de la enfermedad hereditaria o familiar. No se sabe la causa del tipo 1. Los tipos 2-5 son causados por mutaciones en el gen PRF1, el gen UNC13D, el gen STX11y el gen STXBP2, respectivamente.[3][4]  La forma adquirida es causada por infecciones, inmunodeficiencia (incapacidad del cuerpo para combatir infecciones) y cáncer. El tratamiento depende de la gravedad de los síntomas, la edad de inicio, y de la causa de la enfermedad , e incluye antibióticos o medicación antiviral para tratar o prevenir infecciones, quimioterapia, e inmunoterapia.[5][6][7][3][8]

Algunos casos que resultan de una respuesta inmune inadecuada al virus de Epstein-Barr u otra enfermedad viral pueden ser debidos a una enfermedad genética llamada enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X (XLP). XLP es causada por una mutación en el gen SH2D1A o XIAP y se hereda de una manera ligada al cromosoma X.[9]
Última actualización: 9/11/2017
La enfermedad se inicia generalmente durante los primeros meses o años de vida y en ocasiones, en el útero, aunque puede iniciarse también en la infancia tardía o en el adulto. Los hallados más comunes son:[4][7][5][10]
  • Alteraciones neurológicas: Presentes en aproximadamente 75% de los pacientes. Pueden presentar inicialmente o pueden aparecer más tarde y pueden incluir aumento de la presión intracraneal, irritabilidad, rigidez del cuello, hipotonía (disminución del tono muscular), hipertonía (aumento del tono muscular), convulsiones, parálisis de los nervios craneales, dificultad para coordinar los movimientos, parálisis de un lado del cuerpo, parálisis completa (tetraplejia), nistagmos, ceguera y coma. Los síntomas neurológicos también son una característica común de recaída de la enfermedad.
  • Fiebre
  • Agrandamiento del bazo y el hígado
  • Recuentos bajos de células sanguíneas (causados por la destrucción de las células de la sangre por histiocitos)

Otros hallazgos incluyen: [4][7][5][10]

Las manchas en la piel (eritema) pueden aparecer y desaparecer en asociación con fiebre alta y puede aparecer como parches de piel roja que son planos y/o elevados y firmes, o puntos planos de color rojo a púrpura. Los síntomas respiratorios varían en gravedad desde una simple tos leve, hasta un síndrome de sufrimiento respiratorio agudo.[4]

Las personas afectadas pueden tener más predisposición para desenvolver cáncer en el sangre como leucemia o linfoma.[10][5]

Última actualización: 9/11/2017
El problema principal que causa la enfermedad es la proliferación excesiva de macrófagos y de histiocitos activados que fagocitan (comen) otras células como células rojas, células blancas y plaquetas llevando a los síntomas de la enfermedad. El bazo, los ganglios, la medula ósea, el hígado y la piel alrededor del cerebro son los sitios más envueltos.[11]

Hay dos formas de linfohistiocitosis hemofagocítica: las forma familiar o genética y la forma adquirida o secundaria. 

La forma familiar, con herencia autosómica recesiva es clasificada en 5 tipos diferentes basados en el tipo de defecto genético. En el 90% de todos los pacientes se ha identificado el defecto genético.[11]
  • El tipo 1 es causado por un defecto genético en el cromosoma 9;
  • El tipo 2 se debe a mutaciones en el gen  PRF1;
  • El tipo 3 es causado por mutaciones en el gen UNC13D;
  • El tipo 4 se debe a mutaciones en el gen STX11; y
  • El tipo 5 se debe a mutaciones en el gen STXBP-2. 
Aproximadamente 40-60% de los casos familiares son causados por mutaciones en el gen PRF1 o en el gen UNC13D. Los otros casos son causados por mutaciones en otros genes como STX11 y STXBP-2, o por causas desconocidas todavía.[5][10]

La forma adquirida no se hereda, sino que está asociada con infecciones, como el herpes virus; trasplantes; cáncer; enfermedades reumatológicas y medicamentos usados en el tratamiento de una variedad de enfermedades incluyendo cáncer y el síndrome de inmunodeficiencia adquirida.[4][6]

Algunos casos que resultan de una respuesta inmune inadecuada al virus de Epstein-Barr u otra enfermedad viral pueden ser debidos a una enfermedad genética llamada enfermedad linfoproliferativa ligada al cromosoma X (XLP). XLP es causada por una mutación en el gen SH2D1A o XIAP y se hereda de una manera ligada al cromosoma X.[9]
Última actualización: 9/11/2017
Para establecer el diagnóstico se requiere que se cumpla una de las siguientes condiciones: [10]

1. Examen genético identificando una mutación en el gen o genes que causan esta enfermedad (por ejemplo, PRF1, UNC13D, STX11, o STXBP2);
o
2. Por lo menos 5 de los siguientes criterios creados por la Histiocyte Society o 101.3°F;
  • Aumento del tamaño del bazo (esplenomegalia);
  • Exámenes de sangre que muestren disminución de fibrina (hipofibrinogenemia) o aumento de triglicéridos  (hipertrigliceridemia);
  • Examen de sangre mostrando recuento disminuido de las células (citopenia) como plaquetas < 100.000/mcl, o neutrófilos < 1000/mcl o hemoglobina < 90 g/l.
  • Examen de sangre mostrando actividad baja o ausente de células NK (células asesinas naturales);
  • Examen de sangre mostrando que hay aumento de hierro en el sangre: ferritina > 500 ng/ml;
  • Examen de sangre mostrando aumento del componente de las células blancas del sangre llamado CD25 soluble > 2500 U/ml.
  • Hemofagocitosis – (destrucción de otras células del sangre por los macrófagos) demostrado a través de biopsia de un ganglio, del bazo o de la medula ósea.
  • Manchas o ronchas en la piel (65% de los afectados).
Hay dos formas de linfohistiocitosis hemofagocítica: las forma familiar o genética (que tiene 5 tipos) y la forma adquirida o secundaria. Es muy difícil distinguir las dos formas usando solamente hallazgos clínicos o histológicos. La prueba genética se recomienda si se sospecha la forma familiar.[4][6]

Vea la lista de laboratorios que ofrecen el examen de genética para los tipos 2, 3,4 y 5 ofrecida por Genetic Testing Registry. La mayoría de las veces los laboratorios no aceptan contacto directo con los pacientes y sus familias solamente con un profesional de la salud. El profesional de genética puede orientarlos para saber si se necesita hacer el examen genético.
Última actualización: 9/11/2017
El diagnóstico y tratamiento precoz es esencial y el tratamiento incluye varios especialistas como pediatras, hematólogos y oncólogos. Las opciones de tratamiento óptimo se determinan por varios factores, incluyendo la severidad de la enfermedad, la edad de inicio, la existencia de otros casos en la familia y la causa.

En la forma adquirida, a menudo es necesario tratar la condición subyacente. Por ejemplo, los antibióticos o medicamentos antivirales pueden usarse para tratar o prevenir infecciones que pueden haber desencadenado la respuesta inmune exagerada.

El trasplante alogénico de células hematopoyéticas se considera una cura para la forma familiar, y debe ser hecho lo más temprano posible en la vida. Antes del trasplante de células hematopoyéticas, las personas afectadas suelen ser tratadas con quimioterapia y / o inmunoterapia para destruir el exceso de células que puede llevar a demasiada inflamación.[3][8][2][12]

El objetivo del tratamiento es suprimir la inflamación e inducir la remisión. La remisión completa se refiere a la desaparición de los signos y síntomas de la enfermedad. En algunos pacientes la linfohistiocitosis hemofagocitica se repite y el tratamiento adicional puede ser requerido. La Sociedad de Histiocitos ha desarrollado una guía de tratamiento llamado HLH-2004 para linfohistiocitosis hemofagocitica familiar y adquirida severa, persistente o recurrente, en que el tratamiento se comienza con quimioterapia durante 8 semanas, seguida de una fase de mantenimiento, hasta que pueda realizarse trasplante de medula ósea, que cura la enfermedad. Los medicamentos utilizados incluyen etoposido con dexametasona y ciclosporina.[11]

Su médico puede hacer una solicitud en línea para la Sociedad de Histiocitosis de una copia de la guía a través de su formulario en línea. El protocolo de tratamiento representa la consolidación de varias formas de tratamiento para que los pacientes estén estables y después puedan hacerse el trasplante de medula ósea para curarse.[11]
Última actualización: 9/11/2017

Tratamientos aprobados por la FDA

Los medicamentos enumerados a continuación han sido aprobados por la Administración que regula el uso de Medicamentos y Alimentos (Food and Drug Administration, FDA) en los Estados Unidos como productos huérfanos para el tratamiento de esta afección. Conozca más productos huérfanos.

Emapalumab (nombre comercial: Gamifant) - Fabricado por NovImmune S.A.
Indicación aprobada por la FDA: En noviembre de 2018 se aprobó el medicamento emapalumab (Gamifant) para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos (recién nacidos y ancianos) con linfohistiocitosis hemofagocítica primaria (HLH) refractaria, recurrente o progresiva o con intolerancia a la terapia convencional con HLH.
Última actualización: 12/11/2018
Todas las formas de linfohistiocitosis hemofagocítica incluyendo casos tratados adecuadamente, pueden tener problemas de salud severos. La perspectiva a largo plazo (pronóstico) de las formas familiares sin tratamiento es mala, y en muchos casos aunque se haga tratamiento puede no ser buena, aunque no se han hecho estudios detallados sobre el curso de la enfermedad y la esperanza de vida en los adultos con la forma familiar de la enfermedad.[3][13]

El pronóstico para las personas con la forma adquirida varía. Por ejemplo, la tasa de mortalidad es más baja cuando e asocia con enfermedades autoinmunes (8-22%), y mayor cuando se asocia con tumores (especialmente linfoma de células T).[13]

Debido a que las personas afectadas actualmente están siendo diagnostidas temprano y las opciones de tratamiento están mejorando, es probable que el pronóstico para las personas con esta enfermedad mejore con el tiempo.[8][14]
Última actualización: 9/11/2017

Los grupos de apoyo y las organizaciones de ayuda pueden ser de utilidad para conectarse con otros pacientes y familias, y pueden proporcionar servicios valiosos. Muchos proporcionan información centrada en el paciente, e impulsionan la investigación para desarrollar mejores tratamientos y para encontrar posibles curas. Pueden ayudar a encontrar estudios de investigación, y otros recursos y servicios relevantes. Muchas organizaciones también tienen asesores medicos expertos o pueden proporcionar listas de médicos y/o clínicas. Visite el sitio en la red del grupo que le interese o póngase en contacto con ellos para conocer los servicios que ofrecen. Recuerde que la inclusión en esta lista no representa un aval de GARD.

Sitios o Redes Sociales en la Internet

  • La Federación Chilena de Enfermedades Raras (FECHER) es un grupo de apoyo en Facebook para los afectados con enfermedades raras.
  • RareConnect fue creada por EURORDIS y NORD con el objetivo de que individuos y familiares afectados por enfermedades raras puedan conectarse con otras personas en varios lugares del mundo y puedan compartir sus experiencias y encontrar información y recursos relevantes.

Organizaciones de Apoyo General

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  1. Kenneth L McClain, MD, PhD. Clinical features and diagnosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. UpToDate. July 29, 2015;
  2. George MR.. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: review of etiologies and management.. J Blood Med. June 2014; 5:69-86. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4062561/.
  3. Kejian Zhang, MD, MBA, Alexandra H Filipovich, MD, Judith Johnson, MS, Rebecca A Marsh, MD, and Joyce Villanueva, MT, MBA.. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, Familial. GeneReviews. January 17, 2013; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1444/.
  4. Gans HA, Lewis DB & Long. Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases, 3rd Ed. Philadelphia, PA: Churchill Livingstone Inc; 2008;
  5. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Genetics Home Reference (US National Library of Medicine). 2014; http://ghr.nlm.nih.gov/condition/familial-hemophagocytic-lymphohistiocytosis.
  6. Fernández JU. Síndrome hemofagocítica. Sociedad Española de Pediatría Extra-Hospitalaria y Atención Primaria. 2011; http://www.sepeap.org/archivos/revisiones/hematologia/hemofagocitico.htm.
  7. Fisman DN. Hemophagocytic Syndromes and Infection. Emerging Infectious Diseases. Nov-Dec 2000; 6(6):601-602. http://www.cdc.gov/ncidod/eid/vol6no6/fisman.htm.
  8. Kenneth L McClain, MD, PhD. Treatment and prognosis of hemophagocytic lymphohistiocytosis. UpToDate. October 15, 2015;
  9. Zhang K, Wakefield E, and Marsh R. Lymphoproliferative Disease, X-Linked. GeneReviews. June 30, 2016; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1406/.
  10. Zhang K, Filipovich AH, Johnson J, Marsh RA & Villanueva J. Hemophagocytic Lymphohistiocytosis, Familial. GeneReviews. 2013; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1444/.
  11. Schwartz RA. Lymphohistiocytosis (Hemophagocytic Lymphohistiocytosis). Medscape. 2016; http://emedicine.medscape.com/article/986458-overview.
  12. Janka GE, Lehmberg K.. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: pathogenesis and treatment.. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013; 2013:605-611. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24319239.
  13. Schwartz RA. Lymphohistiocytosis (Hemophagocytic Lymphohistiocytosis). Medscape. 2016; http://emedicine.medscape.com/article/986458-overview.
  14. Zhang L, Zhou J & Sokol L. Hereditary and acquired hemophagocytic lymphohistiocytosis. Cancer Control. October 2014; 21(4):301-312.