Fibrosis quística

Hay más de 1.700 mutaciones del gen de la fibrosis quística (CFTR); algunos son comunes y otros son raras y se encuentran sólo en unas pocas personas. Ciertos tipos de mutaciones de fibrosis quística (FQ) parecen estar asociados con diferentes síntomas de la enfermedad (aunque hay otros factores que contribuyen para la variedad de la enfermedad).^[1][2] 

Las mutaciones se han clasificado en cinco clases de acuerdo con la alteración que se genera en la proteína CFTR:^[1][3][2] 

• Clase I: Mutaciones que bloquean la síntesis de la proteína, que resultan en la  formación de proteínas "truncadas" y no funcionales. Muchas de estas resultan en ausencia total de la proteína.
• Clase II: Mutaciones que afectan el procesamiento postraduccional, o sea, la "maduración" de la proteína, como la AF508, en que se producen péptidos anormales que quedan atrapados y son destruídos.
• Clase III: Mutaciones que afectan la regulación del canal de cloro, en que se forman proteínas que no funcionan adecuadamente como un canal de cloro.  El grado de alteración puede variar desde una leve reducción de la actividad del canal (mutaciones G551S, G1244E y G1349D) hasta la pérdida grave de su función (mutaciones G551D y S1255P).
• Clase IV: Mutaciones que hacen que la conductancia del canal de cloro (transporte de iones de cloro hacia el exterior) sea anormal, como R117H, G314E y G314Q, R334W, R347P y R347H.
• Clase V: Mutaciones que causan reducción en la síntesis de la proteína como la P574H y la A455E. Las proteínas mutadas tienen una actividad normal pero no son procesadas bien despues de formadas por lo que son ineficientes.

Diversos estudios han tratado de encontrar las características clínicas que comparten los pacientes con FQ que portan las mismas mutaciones es decir, el mismo genotipo (correlación fenotipo–genotipo) y han logrado clasificar a las mutaciones en graves (clase I, II o III) y leves (clases IV o V), donde las graves son como el 92% de todas las mutaciones.^[2]

De todos los síntomas analizados, sólo la función pancreática se correlaciona con el tipo de mutación (genotipo) de los pacientes. En general, los pacientes con insuficiencia pancreática tienen dos copias del gen con las mismas mutaciones graves ( son homocigotos) o tienen dos mutaciones graves diferentes, una en cada copia (son heterocigotos compuestos) mientras que los pacientes con función pancreática normal son homocigotos de copias con mutaciones leves o heterocigotos compuestos con al menos una mutación leve en hay una función residual de la proteína CFTR.^[3][2] 

Todas las otras manifestaciones clínicas de la FQ varían inclusive entre hermanos que comparten el mismo ambiente. Esto quiere decir que las diferentes mutaciones no son suficientes para explicar las diferencias del grado de severidad y de los síntomas que hay. Existen otros 2 factores importantes que influencian la severidad de la enfermedad:^[3][2] 

1. Ciertos factores ambientales, como el estado nutricional y la edad en que comienzan las infecciones pulmonares
2. Genes modificadores que se piensa que interactúen con las mutaciones del gen CFTR para influenciar severidad de la enfermedad como los genes de los HLA Clase II, y de la α1–antitripsina (α1–AT), el gen MBL2, el gen EDNRA, el gen MSRA, el gen TCF7L2 y el gen SERPINA1.

Por ejemplo, la gravedad de la afectación pulmonar y la susceptibilidad a infecciones puede estar modificada por los genes que participan en la respuesta inmune.^[2] Otra de las manifestaciones clínicas que parece estar influida por genes modificadores es la afectación hepática, donde se ha observado que ciertos SNPs (polimorfismos de un solo nucleótido), del gen MBL confieren un mayor riesgo de presentar problemas hepáticos graves.^[3][2] 

Así, las diferentes mutaciones en CFTR combinadas con los genes modificadores y ciertos factores ambientales resultan en manifestaciones clínicas muy variadas, que pueden ir desde problemas leves a muy graves. Por eso, no se puede predecir el pronóstico basados en información del genotipo en cualquier persona con FQ.

Hay un programa de análisis de mutaciones de la fundación de fibrosis quística (CF Foundation's Mutation Analysis Program) que ofrece pruebas genéticas gratuitas para las personas con FQ.

Existe una base de datos sobre las mutaciones de fibrosis quística que esta dedicada a la colección de mutaciones en el gen CFTR mantenido por el Centro de Fibrosis Quística en el Hospital for Sick Children de Toronto. El objetivo específico de la base de datos es proporcionar información actualizada sobre mutaciones individuales en el gen CFTR. Visite el siguiente enlace para aprender mas sobre una mutación especifica: (en inglés) http://www.sickkids.ca/Centres/Cystic-Fibrosis-Centre/