Síndrome de Angelman

El síndrome de Angelman es un trastorno genético que afecta principalmente al sistema nervioso. Los rasgos característicos de esta condición incluyen retraso del desarrollo, discapacidad intelectual, discapacidad severa para hablar, problemas con el movimiento y el equilibrio (ataxia), epilepsia y cabeza muy pequeña. Las personas con síndrome de Angelman parecen estar siempre de buen humor y sonríen mucho. También hacen movimientos de aleteo con las manos. Muchos de los rasgos característicos del síndrome de Angelman resultan de la pérdida de la función de un gen llamado UBE3A pero el mecanismo para esta pérdida es bastante complejo. La mayoría de los casos de síndrome de Angelman no se heredan, aunque en raras ocasiones uno de los cambios genéticos responsable por el síndrome de Angelman se puede heredar.^[1]

El síndrome de Angelman es causado por una pérdida de la función de un gen llamado UBE3A que está en el cromosoma 15. El mecanismo exacto que causa esta pérdida de la función es complejo. Normalmente, las personas heredan una copia del gen UBE3A de cada padre. Ambas copias de este gen están activas en muchos de los tejidos del cuerpo. En ciertas áreas del cerebro, sin embargo, sólo la copia heredada de la madre de una persona está activa. Esta activación de genes específicos de los padres es conocida como “impronta genómica”. Si se pierde la copia materna del gen UBE3A debido a un cambio cromosómico o mutación de un gen, una persona no tendrá copias activas del gen en algunas partes del cerebro.^[1]

Varios mecanismos genéticos diferentes pueden inactivar o eliminar la copia materna del gen UBE3A. La mayoría de los casos de síndrome de Angelman se producen cuando se elimina un segmento del cromosoma materno 15 (deleción) que contiene este gen. En otros casos, el síndrome de Angelman es causado por una mutación que inactiva la copia materna del gen UBE3A.^[1]

En algunos pocos casos, una persona con síndrome de Angelman hereda dos copias del cromosoma 15 de su padre, en vez de una copia de la madre y una del padre. Esto se llama la disomía uniparental paterna. En raras ocasiones, el síndrome de Angelman también puede ser causado por un reordenamiento cromosómico llamado translocación, o por una mutación u otro defecto en la región de ADN que controla la activación del gen UBE3A. Estos cambios genéticos pueden anormalmente apagar (inactivar) UBE3A u otros genes en la copia materna del cromosoma 15.^[1]

La causa del síndrome de Angelman es desconocida en el 10% a 155 de las personas afectadas. En estas personas puede haber cambios en otros genes o cromosomas.^[1]

La mayoría de los casos de síndrome de Angelman no se heredan. En raras ocasiones, un cambio genético responsable del síndrome de Angelman se puede heredar. Por ejemplo, es posible que una mutación en el gen UBE3A o en la región cercana de ADN que controla la activación de genes se transmita de una generación a la siguiente.^[2]

Las señales y síntomas son variados. Existen hallazgos que son más frecuentes y otros que son menos frecuentes.

Hallazgos normalmente presentes en los individuos afectados incluyen:[6]
• Prenatal y parto normal, circunferencia craneal normal al nacer, sin defectos importantes de nacimiento;
• Exámenes de laboratorio normales (perfil metabólico)
• Cerebro estructuralmente normal
• Retraso en el logro de hitos de desarrollo sin pérdida de habilidades
• Evidencia de retraso en el desarrollo de los seis meses hasta los 12 meses, que empeora con la edad
• Deterioro del lenguaje, con un mínimo o ningún uso de las palabras; habilidades del lenguaje receptivo y habilidades de comunicación no verbales superiores a las habilidades de lenguaje expresivo
• Problemas de movimiento o trastorno del equilibrio, con problemas para andar y / o movimiento trémulo de las extremidades
• Singularidad del comportamiento, incluyendo cualquier combinación de risas frecuentes / o actitud feliz aparente; excitabilidad, a menudo con movimientos de aleteo de la mano.

Hallazgos en más de 80% de los individuos afectados incluyen:[6]
• Retraso en el crecimiento y de la circunferencia de la cabeza, que por lo general resulta en cabeza demasiado pequeña (microcefalia) a los dos años de edad
• Convulsiones, que suele comenzar antes de tres años de edad
• Examen de electroencefalograma anormal.

Hallazgos en menos de 80% de los individuos afectados son:[6]
• Hueso de atrás de la cabeza (occipital) plano
• Lengua para fuera
• Problemas para tragar
• Problemas de alimentación y / o hipotonía muscular durante la infancia
• Prognatismo (mandíbula saliente)
• Boca grande con dientes muy espaciados
• Babeo frecuente
• Problemas para masticar
• Ojos bizcos (estrabismo)
• Piel muy clara, cabello claro y ojos claros (en comparación con la familia), en los pacientes con una deleción
• Reflejos tendinosos profundos anormales
• Posición del brazo elevado al caminar
• Caminar con movimientos amplios
• Aumento de la sensibilidad al calor
• Ciclos de sueño-vigilia anormales y menor necesidad de sueño
• Atracción o fascinación por el agua; fascinación con artículos arrugadas como ciertos papeles y plásticos
• Conductas anormales relacionadas con la alimentación
• Obesidad (en el niño mayor, más común en aquellos que no tienen una deleción)
• Curvatura anormal de la columna (escoliosis)
• Estreñimiento.

Las señales y síntomas parecen ser menos serias en los casos de disomia uniparental o impronta genómica.

El riesgo de tener un hijo afectado depende de la causa. El síndrome de Angelman (AS) es causada por uno de los siguientes mecanismos:^[3][4]

• Deleción de la región 15q11.2-q13  (responsable por el síndrome) en el cromosoma 15 heredado de la madre;
• Disomía uniparental del cromosoma 15 paterno;
• Un defecto de impronta genómica;
• Una mutación en el gen UBE3A;
• Un mecanismo no identificado.

El riesgo para la descendencia debe ser determinado por un especialista en genética.^[5]

Deleciones maternas causan síndrome de Angelman y deleciones paternas causan el síndrome de Prader-Willi. Así, en los casos de deleciones en la región localizada en 15q11.2-q13, una mujer con síndrome de Angelman tiene un riesgo del 50% de tener un hijo afectado con el síndrome de Angelman. Los hombres afectados con síndrome de Angelman tienen un riesgo del 50% de tener hijos con síndrome de Prader-Willi.

Si el síndrome fue causado por la disomía uniparental o por una translocación robertsoniana (que ocurre entre cromosomas del tipo acrocéntrico (el 13, el 14, el 15, el 21 y el 22 son acrocéntricos) puede haber riesgos de tener hijos afectados con síndrome de Angelman o síndrome de Prader-Willi dependiendo del origen (padre o madre) de la translocación.

Una mujer con síndrome de Angelman debido a una mutación en el gen UBE3A tiene un riesgo de 50% de tener hijos con esta condición. Si un varón tiene una mutación UBE3A, tiene un riesgo del 50% de transmitir la mutación a sus hijos, que serían portadores, pero ninguno se vería afectado. Sin embargo, las hijas que heredaron la mutación del padre tendrían un riesgo del 50% de tener un niño con síndrome de Angelman.

Si una mujer tiene un defecto de impronta tiene un riesgo del 50% de transmitirla a sus hijos.

No existe cura o tratamiento específico. El tratamiento actual está dirigido a aliviar los problemas de la enfermedad. Puede incluir:^[5][6]

• Fármacos antiepilépticos para tratar las convulsiones;
• Terapias conductuales;
• Medicamentos estimulantes como el metilfenidato para la hiperactividad;
• Programas de formación y de enriquecimiento educativo;
• Terapia física;
• Terapia ocupacional;
• Terapia del habla;
• Corrección quirúrgica de ojos bizcos (estrabismo);
• Dietas especiales en caso de estreñimiento;
• Tratamiento ortopédico para la escoliosis u otros problemas.

Es muy importante establecer la extensión de la enfermedad en un individuo diagnosticado con el síndrome de Angelman (AS). Se recomiendan las siguientes evaluaciones:^[5]

• Resonancia magnética (MRI) de cráneo y electroencefalograma (EEG);
• Examen físico y ortopédico;
• Examen de ojos para evaluar si hay estrabismo, albinismo ocular (que puede estar presente en los casos de deleción del cromosoma15 y agudeza visual;
• Evaluación del desarrollo.
• Evaluación del reflujo gastroesofágico en los bebés y niños pequeños. Evaluación de la dieta para asegurar que tengan un buen estado nutricional.

La mayoría de las personas tienen discapacidad intelectual severa y la vida independiente no es posible para los adultos afectados. Hay informes de pacientes con esta condición que viven más allá de 70 años.^[7]