Síndrome de Alagille

El síndrome de Alagille es una enfermedad compleja que afecta varios órganos del cuerpo como el hígado, el cerebro, el corazón, los ojos, la cara, y el esqueleto.^[4] Los síntomas generalmente se presentan en los bebés o en los niños pequeños. La gravedad del síndrome varía mucho, incluso dentro de la misma familia. Los síntomas van desde tan leves que pasan desapercibidos, hasta lo suficientemente graves como para requerir cirugía cardíaca y / o trasplantes de hígado.^[3][4] Pueden incluir:^[2][3][4][5]

• Problemas del hígado (hepáticos): Una de las principales características del síndrome de Alagille es el daño hepático causado por anomalías en los conductos biliares. En el síndrome de Alagille, los conductos biliares pueden ser estrechos, malformados y reducidos en número. Esto resulta en una acumulación de bilis que daña el tejido normal del hígado, que es sustituido por tejido cicatricial (cirrosis) lo que impide que el hígado funcione correctamente. Los síntomas pueden incluir ictericia, picazón en la piel, y depósitos de colesterol en la piel (xantomas). En muchos casos, los síntomas hepáticos (ictericia y picazón) dejan de empeorar e incluso mejoran después de algunos años de edad (generalmente alrededor del momento en que los niños empiezan la escuela). En otros, progresa para cirrosis y/o resulta en mayor presión en los vasos sanguíneos que van desde los intestinos hacia el hígado (hipertensión portal)
• Problemas de nutrición: Debido a que la bilis es importante para la digestión y absorción de las grasas y las vitaminas liposolubles, las personas con síndrome de Alagille pueden tener dificultades para ingerir suficientes calorías y pueden presentar deficiencias de las vitaminas A, D, E, y / o K y también de minerales como calcio y zinc. La malnutrición puede conducir a un crecimiento lento, retraso en la pubertad, y otros problemas de salud.
• Problemas en el corazón (cardíacos): Puede haber varios problemas cardíacos, incluido un flujo sanguíneo alterado desde el corazón hacia los pulmones (estenosis pulmonar), un agujero entre las dos cámaras inferiores del corazón (defecto del tabique ventricular), y una combinación de defectos cardíacos llamada tetralogía de Fallot.
• Rasgos faciales distintivos: Las personas con síndrome de Alagille pueden tener una frente amplia y prominente, ojos hundidos, y un mentón pequeño y puntiagudo.
• Problemas neurológicos: Algunas veces puede haber discapacidades intelectuales y retraso en el desarrollo.
• Problemas vasculares: Puede haber anomalías de los vasos sanguíneos en la cabeza y el cuello, lo que puede provocar sangrados espontáneos en el cráneo o el cerebro, o derrame cerebral (accidente cerebrovascular). El síndrome de Alagille también puede causar estrechamiento (estenosis) o abultamiento (aneurisma) de otros vasos sanguíneos en el cuerpo.
• Problemas renales: Algunos niños pueden tener problemas de función renal, como estrechamiento de las arterias del riñón (estenosis de la arteria renal), nefrosis lipoidea, o tejido cicatricial de los glomérulos del riñón (glomeruloesclerosis), que son estructuras vasculares del riñón que filtran la sangre y se comienza a formar orina.
• Problemas óseos: Los huesos de la columna vertebral (vértebras) pueden tener una forma inusual “de mariposa”, aunque, por lo general, estas vértebras no comprimen los nervios de la médula espinal que pasan entre ellas y por lo tanto no causan problemas. La deficiencia de vitamina D puede ocasionar raquitismo o debilitamiento de los huesos y, junto con la deficiencia de calcio puede llevar un crecimiento deficiente, huesos anormalmente formados y un mayor riesgo de fracturas.
• Problemas oculares: Las anomalías oculares son comunes en el síndrome de Alagille, pero en su mayoría no requieren tratamiento y no causan pérdida de la visión. El hallazgo ocular más común (presente en el 90% de los casos del síndrome de Allagille y en aproximadamente el 15% de la población general) se conoce como "embriotoxón posterior", que es un desplazamiento y espesamiento de la línea de Schwalbe, la línea anatómica que se encuentra en la superficie interior de la córnea del ojo, que se puede detectar durante un examen ocular especializado. Otros hallazgos oculares pueden incluir la anomalía de Axenfeld, en la cual fibras de la parte coloreada del ojo (iris) están anormalmente unidas a la córnea y los cambios de color de la retina (cambios pigmentarios de la retina).
• Insuficiencia pancreática: La insuficiencia pancreática ocurre cuando el páncreas no produce suficientes enzimas para ayudar a digerir los alimentos lo que resulta en que no se absorba la grasa de los alimentos (malabsorción de grasas) y salida de grasa en las heces (esteatorrea). La insuficiencia pancreática puede desnutrición y crecimiento deficiente y, por lo tanto, se cree que es una causa importante de los problemas nutricionales que hay en el síndrome de Alagille, y que quizás explique porque las personas con este síndrome, algunas veces continúan con problemas nutricionales aunque se hagan el trasplante de hígado.

El síndrome de Alagille es causado por mutaciones en 2 genes, el gen JAG1 (en 88% de los casos) o el gen NOTCH2 (menos de 1% de los casos). Las mutaciones son heredadas de forma autosómica dominante. En algunos casos son mutaciones nuevas (ocurren de novo), o sea sin ser heredadas de los padres. El gen JAG1 se localiza en el brazo corto (p) del cromosoma 20. En 6%- 7% de los casos del síndrome de Alagille es causado por una pérdida (deleción) del gen JAG1. Dependiendo del tamaño de la deleción y de si incluye otros genes que están localizados en el cromosoma 20, la enfermedad es más o menos severa. Los genes JAG1 y NOTCH2 proporcionan instrucciones para fabricar proteínas que ayudan con la interacción entre las células vecinas durante el desarrollo embrionario (señalización Notch) que influye en cómo las células se utilizan para construir las estructuras del cuerpo del embrión en desarrollo. Las mutaciones en los genes JAG1 o NOTCH2 probablemente alteran la vía de señalización de Notch y como resultado hay defectos del desarrollo de varias partes del cuerpo como los conductos biliares, el corazón, la columna vertebral y presencia de ciertas características faciales.^[3][6]

Para el mejor manejo de la enfermedad es necesario que haya un equipe de varios médicos como especialistas en genética médica, gastroenterología, nefrología, nutrición, cardiología, oftalmología, enfermedades de hígado (hepatólogos), y desarrollo infantil. El tratamiento puede incluir:^{[1][2][4][5][7][8][9][10]}

• Medicamentos: Para aumentar el flujo biliar (ácido ursodesoxicólico) y para reducir la picazón, como la colestiramina, la rifampicina y la naltrexona. Recientemente la compañía farmacéutica Albireo Pharma anunció que la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) otorgó la designación de "medicamento huérfano" al medicamento A4250 para el tratamiento del síndrome de Alagille. La designación de medicamento huérfano es una condición especial para un medicamento que se usa para el tratamiento de una enfermedad rara, antes de conceder la autorización de comercialización.  A4250 es un inhibidor del transportador de ácido biliar ileal (IBAT, por sus siglas en inglés), el primero en su clase, que se está desarrollando para enfermedades hepáticas colestásicas pediátricas raras.  Lea más sobre este medicamento.
• Procedimientos de derivación biliar: En que una parte del conducto biliar antes de la obstrucción se conecta con una parte del conducto biliar después de la obstrucción o con el intestino delgado para que la bilis fluya alrededor de la obstrucción hacia la vesícula biliar o al intestino delgado (desviación biliar interna parcial y exclusión ileal), lo que provoca la eliminación de la bilis y, por lo tanto, la disminución de los niveles de bilis en la sangre. Estos procedimientos alivian los síntomas de la enfermedad hepática, como la picazón y mejoran la calidad de vida, pero no evitan la progresión de la enfermedad hepática.
• Vitaminas y suplementos nutricionales especiales: Para promover el crecimiento y desarrollo adecuado. Los bebés con síndrome de Alagille reciben una fórmula especial que ayuda al intestino delgado a absorber las grasas. La dieta generalmente es una dieta alta en calorías, calcio y con vitaminas A, D, E y K, y en ocasiones zinc. A veces, un niño puede recibir calorías adicionales a través de un pequeño tubo que pasa a través de la nariz hacia el estómago. Si se necesitan calorías adicionales durante mucho tiempo, un médico puede colocar un tubo, llamado tubo de gastrostomía, directamente en el estómago a través de una pequeña abertura en el abdomen. Es posible que el manejo nutricional deba continuar durante toda la vida de una persona, pero especialmente durante la infancia, con un control cuidadoso y un equilibrio de nutrientes, grasa, calorías, vitaminas liposolubles, calcio y zinc. Cada persona con síndrome de Alagille puede tener diferentes necesidades dietéticas y las necesidades pueden cambiar a lo largo de su vida, por lo que se recomienda consultar regularmente a un especialista en nutrición.
• Trasplante de hígado: Para mejorar la función hepática en los casos de enfermedad hepática en etapa terminal, o cuando hay síntomas hepáticos severos. Es muy importante hacer una evaluación de los problemas cardíacos y renales antes del trasplante. Muchos síntomas como la obstrucción de la bilis, la picazón y del colesterol alto pueden mejorar después del trasplante, pero casí nunca se mejora la estatura y algunos pueden seguir teniendo problemas nutricionales.
• Cirugía cardíaca o un procedimiento con un catéter: Los problemas cardíacos se tratan de la misma manera que los problemas cardíacos similares en niños que no tienen el síndrome de Alagille (atención médica estándar), aunque pueden ser complicados si otros órganos son afectados por el síndrome. Los problemas cardíacos pueden complicar el trasplante hepático, especialmente la estenosis de la arteria pulmonar con sobrecarga de presión ventricular derecha. En estos casos, se puede realizar un procedimiento conocido como intervención transcatéter cardiaca antes de hacer el trasplante de hígado.
• Cirugía o tratamiento de riñón: Para corregir cualquier anomalía renal que haya. Los problemas renales se tratan de la misma manera que los problemas renales en niños que no tienen el síndrome de Alagille (atención médica estándar), aunque pueden ser complicados si otros órganos se ven afectados por el síndrome.

Algunas personas con síndrome de Alagille solo tienen uno o dos hallazgos menores asociados con el síndrome, como uno de los hallazgos benignos del ojo, vértebras de mariposa, ruidos silbantes que se escuchan durante los latidos del corazón (soplos cardíacos inocentes), o características faciales. De hecho, antes de las pruebas genéticas, una persona que solamente tenía estos hallazgos no podría haber sido diagnosticada con el síndrome de Alagille. Las personas con solamente los hallazgos menores no necesitarán tratamiento y pueden llevar vidas normales y productivas que no se vean afectadas por las complicaciones del síndrome. Sin embargo, aunque tengan pocos o ningún síntoma importante, tienen 50% de probabilidad de transmitir la mutación que causa el síndrome de Alagille a cada uno de sus hijos, y no es posible predecir qué tan gravemente afectado serán los hijos que hereden el síndrome de Alagille.^[4][5] Parece que la severidad de los síntomas de la enfermedad en algunos casos depende del tipo de mutación que cause la enfermedad (más severa si es causada por pérdidas de segmentos mayores que envuelven el gen entero y/u otros genes vecinos).^[6]  

El pronóstico de las personas que tienen síntomas más graves del síndrome de Alagille, depende de varios factores, que incluyen la gravedad del daño hepático y los problemas cardíacos, y la corrección temprana y continuada de los problemas de nutrición. Muchos tienen una mejora o estabilización de los problemas del hígado, pero es difícil predecir quién va tener una mejora del flujo biliar y quién progresará a insuficiencia hepática en etapa terminal. Alrededor del 15% o más de las personas con síndrome de Alagille eventualmente requerirán un trasplante de hígado.^[1][4][5] Algunos estudios muestran que niveles altos de bilirrubina y de colesterol altos en niños menores de 5 años de edad se asocian a problemas hepáticos más severos y niveles más bajos se asocian a problemas menos severos.^[11]