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Lipofuscinosis neuronal ceroidea

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Sinónimos:
Ceroidolipofuscinosis neuronal infantil; Enfermedad de Batten
La lipofuscinosis neuronal ceroidea (CLN) se refiere a un grupo de enfermedades que afectan el sistema nervioso. Las señales y los síntomas varían ampliamente entre los diferentes tipos o formas de la enfermedad, pero generalmente incluyen una combinación de demencia, pérdida de visión y epilepsia. Las lipofuscinosis actualmente se clasifican de acuerdo a su causa genética (el gen específico que tiene la(s) mutación(es)), aunque antes se clasificaban según su edad de inicio y los síntomas clínicos (congénita, infantil, infantil tardía, juvenil y adulta).[1][2][3]  Todas los tipos se heredan de manera autosómica recesiva, excepto un tipo de inicio en el adulto en que la herencia es autosómica dominante (lipofuscinosis neuronal ceroidea 4B o CLN4B).[3][4] El diagnóstico se basa en los hallazgos clínicos, en los estudios de microscopía electrónica que revelan acumulación de material con “lipopigmentos ceroides autofluorescentes”, y en pruebas enzimáticas. El examen genético que identifica los genes mutados puede confirmar el diagnóstico. Al hacer el diagnóstico se deben apartar otras enfermedades parecidas como trastornos mitocondriales, y otros trastornos por almacenamiento lisosomal.[3] 

El tratamiento se hace para aliviar algunos de los síntomas.[1][2] Aunque en todos los tipos de la enfermedad hay discapacidad grave, algunos tipos son más graves que los otros, y la esperanza de vida puede variar mucho, desde las pocas horas o días de nacido con la forma congénita a una supervivencia hasta la quinta década de la vida para las formas de aparición en la edad adulta.[3][4]

El término "enfermedad de Batten" originalmente se refería específicamente a la forma juvenil pero se usa cada vez más para describir todas las formas de CLN. Las lipofuscinosis neuronales ceroideas hacen parte de un grupo de enfermedades conocidas como trastornos de almacenamiento lisosómico. 
Última actualización: 8/24/2018
Las señales y los síntomas son bastante variadas y la edad en que comienzan los síntomas también varia. Actualmente la enfermedad se clasifica en los siguientes tipos:[1][2][3][5]
  • Tipo CLN1 (o lipofuscinosis neuronal ceroidea infantil clásica): Causado por variantes patogénicas (mutaciones) en el gen PPT1 (o CLN1) que tiene instrucciones para fabricar (codificar) una proteína llamada PPT1. La PPT1 tiene una función en la eliminación de ácidos grasos y, cuando esta inactiva resulta en el acumulo de las sustancias llamada saposinas A y D en las estructura de la célula llamada lisosomas. Aunque CLN1 por lo general tiene inicio en la infancia, en algunos casos puede comenzar más tarde, incluso en la edad adulta. En la lipofuscinosis neuronal ceroidea infantil clásica, el desarrollo temprano parece normal, pero entre 6 y 24 meses hay una regresión rápida, con incoordinación (ataxia), contracciones musculares anormales (mioclonía), convulsiones y falla visual, con progresión rápida de pérdida de la consciencia y de rigidez (espasticidad) severa. Hay una variante tardía infantil de la enfermedad CLN1 que generalmente comienza entre los 2 y 4 años de edad, en que hay un declive visual y cognitivo inicial seguido del desarrollo de ataxia y mioclono. La forma juvenil de la enfermedad o "lipofuscinosis neuronal ceroidea juvenil con depósitos osmófilos granulares". comienza entre las edades de 5 años y 10 años, con declive cognitivo seguido de convulsiones (de 7 a 17 años), deterioro motor (de 7 a 15 años) y pérdida de la visión (de 10 a 14 años) . Además, se ha descrito una forma más rara de la enfermedad CLN1 de aparición en la edad adulta después de los 18 años de edad, que comienza con deterioro cognitivo y depresión, seguida de ataxia, parkinsonismo y pérdida de la visión. Todas las formas son muy graves y pueden resultar en la muerte prematura, pero en general, cuanto más tarde el inicio, más prolongado el curso.

  • Tipo CLN2: Causado por mutaciones en el gen TPP1 (o CLN2) que tiene instrucciones para fabricar la proteína llamada TTP1. Aunque el inicio suele ser en la infancia tardía, se ha descrito un inicio posterior. La enfermedad CLN2 clásica se presenta entre los 1 y 4 años, pero puede comenzar hasta los 6 años de edad. Por lo general, hay un retraso del desarrollo o una regresión psicomotora que comienza en el segundo año de vida, seguida de convulsiones que no mejoran con la medicación (epilepsia refractaria), ataxia, mioclono y, finalmente, parálisis de todo el cuerpo (cuadriparesia espástica). La pérdida visual ocurre pero puede ser menos obvia que en otras formas de lipofuscinosis neuronal ceroidea debido a un profundo deterioro cognitivo. La degeneración de la retina es más evidente en la mácula, pero no existe una "mancha roja de cereza". Los niños con aparición después de los 4 años de edad tienden a tener un curso más leve con más ataxia, pero con epilepsia menos grave.

  • Tipo CLN3: Causado por mutaciones en el gen CLN3, que tiene una función desconocida. La edad típica de inicio de la enfermedad CLN3 es entre 4 años y 7 años de edad, con pérdida de visión rápidamente progresiva. Se desarrolla un deterioro cognitivo entre 7 a 10 años de edad, y luego problemas de conducta (de 8 a 10 años de edad) seguido por convulsiones (de 10 a 12 años de edad). En la mayoría de los pacientes, también se desarrolla parkinsonismo, con temblores, movimientos lentos y rigidez (entre 11 a 13 años de edad). En las mujeres la pérdida de visión ocurre un poco más tarde, pero hay una progresión más rápida que en los varones. Se desarrolla también dificultad para hablar (disartria) severa después de los 10 años de edad. Se han descrito anomalías de la conducción en el musculo del corazón en personas mayores.

  • Tipo CLN4: Causado por mutaciones del gen DNAJC5 (o CLN4). En este tipo, la enfermedad comienza en los adultos y por eso, el término “CLN4” antes se usaba solamente para la lipofuscinosis neuronal ceroidea clásica de inicio en adultos o enfermedad de Kufs. Sin embargo, con los avances en el conocimiento y la metodología genética, se ha demostrado que en otros tipos de lipofuscinosis neuronal ceroidea la enfermedad también pueden comenzar en los adultos. Existe una forma autosómica dominante de lipofuscinosis neuronal ceroidea, ahora clasificada también como enfermedad CLN4 (que también se conoce como "enfermedad de Parry" debido al nombre de la familia en la que se describió por primera vez). Esta es la única forma de lipofuscinosis neuronal ceroidea con herencia autosómica dominante. El inicio de los síntomas es después de los 30 años. Las características clínicas incluyen ataxia, demencia progresiva, convulsiones y mioclono. No hay pérdida visual en la enfermedad tipo CLN4.

  • Tipo CLN5: Causado por mutaciones en el gen CLN5. Es una de las formas "variantes" de aparición tardía de lipofuscinosis neuronal ceroidea infantil. Se la conoce como la "variante finlandesa" debido a que muchos casos han sido descritos en Finlandia. La edad de inicio de la enfermedad CLN5 varía de 4 a 17 años y se caracteriza por regresión psicomotora con deterioro cognitivo / motor, ataxia, epilepsia mioclónica difícil de tratar e por discapacidad visual.

  • Tipo CLN6: Causado por mutaciones en el gen CLN6. Las personas afectadas son principalmente de ascendencia portuguesa, india, paquistaní o checa. Por lo general, el tipo CLN6 comienza en los niños entre 18 meses y 8 años de edad. Los síntomas incluyen pérdida de la visión, retraso del desarrollo motor, disartria, ataxia y convulsiones. Hay un rápido deterioro y es muy grave, siendo que en muchos casos los niños pueden morir. Recientemente, se ha demostrado que las mutaciones en el gen CLN6 también causan la llamada “enfermedad de Kufs autosómica recesiva tipo A” (casos en que se pensaba que eran del tipo CLN4). La enfermedad de Kufs se clasifica en tipos A y tipo B. El tipo A comienza con una epilepsia mioclónica progresiva, con desarrollo posterior de demencia y ataxia. El tipo B se caracteriza por demencia con problemas de movimiento. La edad de inicio para ambas formas es de alrededor de 30 años. Ninguna de las formas tiene pérdida visual. El tipo A es causado por mutaciones en el gen CLN6; el tipo B, puede ser causado por mutaciones en el gen CLN13.

  • Tipo CLN7: Causado por mutaciones en el gen MFSD8 (o CLN7). Es un tipo de aparición infantil tardía, que se conoce como la variante turca debido a la descripción inicial en familias turcas. La edad de inicio de la enfermedad CLN7 suele ser de entre 2 años y 7 años. Los síntomas iniciales suelen ser convulsiones, seguidos de disminución del motor, mioclono y demencia. Generalmente hay pérdida de visión.

  • Tipo CLN8: Causado por mutaciones en el gen CLN8 que fabrica una proteína de función desconocida. Hay dos formas de la enfermedad, la primera es una “variante" de lipofuscinosis neuronal ceroida latente-infantil que se describió inicialmente en familias turcas, pero también se ha informado en otros grupos étnicos. La edad de inicio suele ser de 5 años a 10 años; los síntomas incluyen convulsiones, seguido de un deterioro motor y cognitivo progresivo, y hay también pérdida de visión. La segunda forma se conoce como epilepsia progresiva con discapacidad intelectual o "epilepsia del norte", en que hay convulsiones con deterioro cognitivo y motor, pero no hay pérdida de visión.

  • Tipo CLN11: Causado por mutaciones en el gen GRN (o CLN11). Es una enfermedad que se inicia en los adultos y es caracterizada por pérdida visual rápidamente progresiva, convulsiones, ataxia y, algunas veces por deterioro cognitivo. Mutaciones en una sola copia del gen GRN resultan en otra enfermedad llamada demencia frontotemporal relacionada al gen GRN y que se caracteriza por problemas del comportamiento, del lenguaje y del movimiento.

  • Tipo CLN12: Causada por mutaciones en el gen CLN12 (o ATP13A2); mutaciones en este gen también causan el llamado síndrome de Kufor-Rakeb en que hay problemas de movimiento y deterioro cognitivo progresivo. Es una forma de inicio juvenil.

  • Tipo CLN13: Causado por mutaciones en el gen CLN13 (o CTSF), y se ha asociado con la enfermedad de Kufs tipo B, caracterizada por la aparición en el adulto de deterioro cognitivo progresivo y disfunción motriz que conduce a la demencia y, a menudo, a la muerte prematura. Algunas veces hay convulsiones.

  • Tipo CLN14: Causado por mutaciones en el gen CLN14 (o KCTD7); mutaciones en este gen también causan la epilepsia mioclónica progresiva tipo 3. Es una forma infantil con mioclono y ataxia.
Última actualización: 8/24/2018

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Información General

  • El National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) se dedica al estudio del sistema nervioso a través de la investigación de enfermedades neurológicas para encontrar mejores tratamientos y cura. La página acerca tumores cerebrales y de la médula espinal incluye información acerca este tumor y otros tipos de tumores. NINDS hace parte de los Institutos Nacionales de la Salud (National Institutes of Health, NIH) de los Estados Unidos.

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  1. Mole SE, Williams RE. Neuronal Ceroid-Lipofuscinoses. GeneReviews. August 1, 2013; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1428/.
  2. Chang CH. Neuronal Ceroid Lipofuscinoses. Medscape Reference. May 4, 2017; https://emedicine.medscape.com/article/1178391-overview.
  3. Neuronal ceroid lipofuscinosis. Orphanet. 2010; https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Lng=GB&Expert=216.
  4. Mink JW, Augustine EF, Adams HR, Marshall FJ & Kwon JM. Classification and Natural History of the Neuronal Ceroid Lipofuscinoses. Journal of child neurology. 2013; 28(9):1101-1105. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3979348/.
  5. Ceroid lipofuscinosis, neuronal, 11. OMIM. 2013; https://www.omim.org/entry/614706?search=CLN11&highlight=cln11.