ألفا أمانيتين

alpha -Amanitin أو α-amanitin أو ألفا أمانيتين هو عبارة عن ببتيد دوري مكون من ثمانية أحماض أمينية . احتمال أن يكون أكثر أنواع السموم على وجه الأرض ، وهو من السموم الموجودة في عدة أنواع من جنس الفطر Amanita ، أحدها هو قبعة الموت ( Amanita phalloides ) بالإضافة إلى الملاك المدمر ، وهو مركب من الأنواع المماثلة ، بشكل رئيسي A. virosa و A . bisporigera .

α-Amanitin
ألفا أمانيتين
ألفا أمانيتين
أسماء أخرى

(cyclic L-asparaginyl-4-hydroxy-L-proly-(R)-4,5-dihydroxy-L-isoleucyl-6-hydroxy-2-mercapto-L-tryptophylglycyl-L-isoleucylglycyl-L-cysteinyl) cyclic (4 → 8)-sulfide(R)-S-oxide.

المعرفات
رقم CAS 23109-05-9 Y
بوب كيم (PubChem) 2100
مواصفات الإدخال النصي المبسط للجزيئات
  • O=C(NCC(N[C@@](C(NCC(N[C@@H](C3)C(N[C@@H](CC(N)=O)C(N5[C@H]4C[C@@H](O)C5)=O)=O)=O)=O)([H])[C@@H](C)CC)=O)[C@H](CC1=C(S3=O)NC2=C1C=CC(O)=C2)NC([C@@]([C@@H](C)[C@@H](O)CO)([H])N[C@@]4=O)=O

  • 1S/C39H54N10O14S/c1-4-16(2)31-36(60)42-11-29(55)43-25-15-64(63)38-21(20-6-5-18(51)7-22(20)46-38)9-23(33(57)41-12-30(56)47-31)44-37(61)32(17(3)27(53)14-50)48-35(59)26-8-19(52)13-49(26)39(62)24(10-28(40)54)45-34(25)58/h5-7,16-17,19,23-27,31-32,46,50-53H,4,8-15H2,1-3H3,(H2,40,54)(H,41,57)(H,42,60)(H,43,55)(H,44,61)(H,45,58)(H,47,56)(H,48,59)/t16?,17?,19?,23-,24-,25-,26-,27-,31-,32-,64+/m0/s1 Y
    Key: CIORWBWIBBPXCG-NUCBJAHASA-N Y

الخواص
الصيغة الجزيئية C39H54N10O14S
الكتلة المولية 918.97 g/mol
الذوبانية في الماء good
المخاطر
رمز الخطر وفق GHS
بيانات الخطر وفق GHS H300, H310, H330, H373
بيانات وقائية وفق GHS P260, P262, P264, P270, P271, P280, P284, P301+310, P302+350, P304+340, P310, P314, P320, P321
مخاطر Highly toxic
في حال عدم ورود غير ذلك فإن البيانات الواردة أعلاه معطاة بالحالة القياسية (عند 25 °س و 100 كيلوباسكال)

يوجد أيضًا في عيش الغراب Galerina marginata و Conocybe filaris . LD50

عن طريق الفم للأمانيتين هي 0.11 ملغم / كغم للجرذان.

على عكس معظم الببتيدات الحلقية ، يتم تصنيع الأناتوكسين ( والسموم الفطرية ) على الريبوسومات .

تنتمي الجينات المشفرة للبروتين الخاص بـ α-amanitin إلى نفس عائلة تلك التي تشفر لـ phallacidin )a phallotoxin ). [1]

الاستخدام العلمي

α-Amanitin هو مثبط انتقائي لـ RNA polymerase II و III ولكن ليس I. [2] [3] هذه الآلية تجعله مادة سامة قاتلة.

يمكن أيضًا استخدام α-Amanitin لتحديد أنواع بوليميريز RNA الموجودة. يتم ذلك عن طريق اختبار حساسية البوليميراز في وجود α-amanitin.

إن بوليميراز الحمض النووي الريبي I غير حساس ، و RNA polymerase II حساس للغاية (مثبط عند 1 ميكروغرام / مل) ، RNA polymerase III حساس بشكل معتدل (مثبط عند 10 ميكروغرام / مل) ، و RNA polymerase IV حساس قليلاً (مثبط عند 50 ميكروغرام / مل).  [4] [5]

التركيب الكيميائي

α-amanitin هو ثماني ببتيد ثنائي الحلقات معدل للغاية يتكون من حلقة خارجية وداخلية. تتكون الحلقة الخارجية من روابط ببتيدية بين طرف كربوكسيل لحمض أميني إلى النهاية الأمينية اللاحقة للمتبقي التالي.

إغلاق حلقة داخلية من قبل الربط بين tryptathionine 6-هيدروكسي تريبتوفان والسيستين . وبالإضافة إلى ذلك، ويزين α-أمانيتين مع تعديل الأحماض الأمينية السلاسل الجانبية (2 S، R 3، 4 R) -4،5-ثنائي هيدروكسي آيسولوسين ، عبر -4-هيدروكسي برولين ، الذي يعطي قابلية عالية من أجل RNA البلمرة II والثالث . [6]

تقنيات الكشف

تضمنت الطرق المبكرة للكشف عن alpha-amanitin كروماتوغرافيا الطبقة الرقيقة (TLC).

في معظم أنظمة المذيبات المستخدمة في TLC ، ينتقل alpha-amanitin و beta-amanitin بمعدلات مختلفة ، مما يسمح بالتعرف الفردي على كل مادة سامة. طريقة أخرى مبكرة كانت اختبار Meixner (المعروف أيضًا باسم اختبار Wieland) ، والذي من شأنه الكشف عن الأماتوكسين ، ولكنه أسفر أيضًا عن إيجابيات خاطئة لبعض المركبات ، مثل psilocin . [7]

كما تم تطوير الرحلان الكهربائي لمنطقة الشعيرات الدموية ، ولكنه لم يكن حساسًا بشكل كافٍ للعينات السريرية ، ولكنه كان كافياً لمستخلصات الفطر. [8]

في الآونة الأخيرة ، أصبح استخدام الكروماتوغرافيا السائلة عالية الضغط (HPLC) الطريقة المفضلة ، والتي تتيح دقة أفضل ، وقابلية استنساخ ، وحساسية أعلى. [9] يمكن إقران مجموعة من أجهزة الكشف مع HPLC ، مثل الأشعة فوق البنفسجية أو مقياس الطيف الكتلي .

في وقت مبكر من الثمانينيات ، تم تطوير المقايسات القائمة على الأجسام المضادة (المقايسات المناعية ) للأمانيتين (ولكن غالبًا ما تتعرف على الأماتوكسين حيث تتفاعل الأجسام المضادة مع بعض المتجانسات ).

كانت أولى المقايسات المناعية هي المقايسات المناعية الإشعاعية ثم المقايسات الممتز المناعي المرتبطة بالإنزيم ( ELISAs ).

في الآونة الأخيرة ، في عام 2020 ، تم تطوير اختبار مناعي للتدفق الجانبي أحادي النسيلة قائم على الأجسام المضادة (على غرار اختبار الحمل) والذي يمكنه اكتشاف السموم السامة في الفطر [10] وفي عينات البول بسرعة وانتقائية. [11]

التوليف الكلي

ماتينكو وآخرون. وضعت استراتيجيات للتغلب على ثلاث عقبات اصطناعية لإعطاء ألفا-أمانيت في عام 2018. [12] أولاً ، تم إعطاء تخليق انتقائي انتقائي لتخليق الببتيد في المرحلة الصلبة - المتوافق (2 S ، 3 R ، 4 R ) -4.5-dihydroxyisoleucine في 11 خطوة من 2- (benzyloxy) acetaldehyde.

تتضمن خطوتان رئيسيتان لتعريف الكيمياء الفراغية التكوير البني بتراكيب ( 3R ، 4R ) ، وتخليق الأحماض الأمينية Strecker غير المتماثلة في ( 2S ) - α carbon . [13]

ثانيًا ، تم تحقيق إغلاق الحلقة الداخلية الانتقائية كيميائيًا عن طريق الفلوروسيكلة بين 6-هيدروكسيتريتوفان وسيستين عن طريق تفاعل Savige-Fontana داخل الحلقة. هذا يتطلب مرحلة صلبة متوافقة مع تخليق الببتيد ، وحمض ميثيل أمينوديسيتيك (MIDA) ، مجموعة حماية البورون ، حمض أميني متعامد في 5 خطوات.

كخطوة أخيرة ، تم تحقيق أكسدة انتقائية انتقائية عند ارتباط التربتاثيونين باستخدام عامل مؤكسد عضوي ضخم ونظام مذيب محسن لتوفير التفاعل الحيوي المطلوب ( R ) - متماثل سلفوكسيد ، استكمالًا للتوليف الكلي .

أعراض التسمم

α-Amanitin له جاذبية قوية ومحددة بشكل غير عادي لإنزيم RNA polymerase II. عند ابتلاعه وامتصاصه من قبل خلايا الكبد ، فإنه يرتبط بإنزيم RNA polymerase II ، مما يؤدي بشكل فعال إلى تحلل الخلايا الكبدية (خلايا الكبد). [14] تم الإبلاغ عن آثار قليلة في غضون 10 ساعات ؛ ليس من غير المألوف أن تستغرق التأثيرات الهامة ما يصل إلى 24 ساعة بعد ظهور الابتلاع ، مع هذا التأخير في الأعراض يجعل تشخيص التسمم ألفا-أمانيتن أكثر صعوبة وأكثر خطورة.

بحلول ذلك الوقت ، يكون قد مضى وقتًا طويلاً على الوقت الذي يؤدي فيه ضخ المعدة إلى نتيجة فعالة. الإسهال والتشنجات هي الأعراض الأولى ، ولكن هذه الأعراض تمر ، مما يعطي علامة خاطئة على الهدوء.

عادة ، في اليوم الرابع إلى اليوم الخامس ، يبدأ السم في إحداث تأثيرات شديدة على الكبد والكلى ، مما يؤدي إلى فشل كامل في النظام. تحدث الوفاة عادة بعد حوالي أسبوع من الابتلاع. [15]

حوالي 15٪ من الذين اصيبوا بالتسمم سيموتون في ما يقارب العشرة 10 أيام، تتقدم من خلال مرحلة غيبوبة إلى الفشل الكلوي ، الفشل الكبدي ، غيبوبة كبدية ، فشل في الجهاز التنفسي والموت.

أولئك الذين يتعافون معرضون لخطر تلف الكبد الدائم. [16] التشخيص صعب ، ويتم إثباته من خلال ملاحظة الأعراض السريرية بالإضافة إلى وجود ألفا-أمانيتين في البول . يكون فحص البول بشكل عام مفيدًا للغاية في غضون 48 ساعة من الابتلاع.

العلاج داعم بشكل أساسي ( غسل المعدة ، الكربون المنشط ، إنعاش السوائل ) ولكنه يشمل العديد من الأدوية لمواجهة الأماتوكسين ، بما في ذلك البنسلين الوريدي ومشتقات السيفالوسبورين ، وفي حالات الابتلاع الأكبر ، يمكن أن يمتد إلى زرع الكبد المثلي .

الطريقة الأكثر موثوقية لعلاج التسمم بالأمانيتين هي من خلال ضخ المعدة مباشرة بعد الابتلاع ؛ ومع ذلك ، فإن ظهور الأعراض بشكل عام متأخر جدًا بحيث يكون هذا خيارًا.

معدلة كيميائيا سيليبينين ، سيليبينين هيدروجين disuccinate ثنائي الصوديوم (الاسم التجاري Legalon SIL) حلا ل IV الإدارة ، ويستخدم في علاج تسمم شديدة مع كبد مواد مثل الباراسيتامول و amanitins . [17]

طريقة العمل المثبط
α-Amanitin (أحمر) مرتبط بـ RNA polymerase II من Saccharomyces cerevisiae ( خميرة البيرة). من ببب: 1K83​ . [18]

من التركيب البلوري الذي تم حله بواسطة الدكتور بوشنيل Dr. Bushnell وغيره من العلماء ، [18] يتفاعل α-Amanitin مع حلزون الجسر في RNA polymerase II (pol II).

يتداخل هذا التفاعل مع انتقال الحمض النووي الريبي والحمض النووي اللازمين لتفريغ الموقع للجولة التالية من تخليق الحمض النووي الريبي.

يمكن أن تؤدي إضافة α-amanitin إلى تقليل معدل انتقال pol II على الحمض النووي من عدة آلاف إلى عدد قليل من النيوكليوتيدات في الدقيقة ، [19] [20] ولكن لها تأثير ضئيل على ألفة pol II للنيوكليوزيد ثلاثي الفوسفات ، [21] و لا يزال من الممكن تكوين رابطة فوسفوديستر. [22] [23] تطور اللولب الجسر ليكون مرنًا وحركته مطلوبة لنقل البوليميراز على طول العمود الفقري للحمض النووي.

يفرض ربط α-amanitin قيودًا على حركته ، وبالتالي يبطئ انتقال البوليميراز ومعدل تخليق جزيء RNA.

استخدم في اتحادات الأجسام المضادة والأدوية

قامت شركة Heidelberg Pharma، GmbH ، التي يقع مقرها في Ladenburg بألمانيا ، وهي شركة أدوية تقدم خدمات اكتشاف وتطوير الأدوية قبل السريرية ، بتطوير اقتران جديد للأجسام المضادة أو تقنية ADC على أساس α-amanitin.

[24] أظهرت ADCs المستندة إلى Amanitin نشاطًا بارزًا في الخلايا السرطانية المقاومة للعلاج ، مثل الخلايا التي تعبر عن ناقلات مقاومة للأدوية المتعددة والخلايا البادئة للورم والخلايا غير المنقسمة بتركيزات بيكومولار.

يبدو أن الوضع الفريد للعمل أو MOA لـ α-amanitin يجعل الجسم المضاد القائم على amanitin يقارن حمولة سامة مناسبة. [25]

تم تحديد نافذة التحمل والنافذة العلاجية لـ ADCs المستندة إلى amanitin في مجموعة متنوعة من القوارض ونماذج الرئيسيات غير البشرية. علاوة على ذلك ، يحتوي amanitin على بنية قابلة للذوبان في الماء ، مما يؤدي إلى اقتران الأجسام المضادة والأدوية مع ميل منخفض للتجميع ، حتى باستخدام نسبة أعلى من الأدوية إلى الأجسام المضادة أو DAR. [26] [27]

في نماذج الفئران قبل السريرية لسرطان البروستاتا ، أظهر α- (alpha) -amanitin المقترن بجسم مضاد موجه ضد مستضد الغشاء الخاص بالبروستاتا (PSMA ؛ FOLH1 ؛ GCPII) نشاطًا مضادًا للأورام مرتفعًا وتسبب في مغفرة كاملة بجرعات وريدية مفردة من 150 ميكروغرام / كجم من السم ، مع عدم وجود أكثر من فقدان الوزن الهامشي في الحيوانات المعالجة.

fhgqhtm، أمانيتين القائم على تقارن الأجسام المضادة للعقاقير تستخدم لمكافحة HER2 الأجسام المضادة مثل تراستوزوماب أظهر النشاط المضادة للورم عالية في سلسلة من النماذج من قبل السريرية علم الأورام تهدف إلى إقامة فعالية الدواء محاكمة في علاج HER2 + سرطان الثدي.

يعتبر Alpha-amanitin نشطًا للغاية في الخلايا المقاومة للأدوية ، بغض النظر عن حالة التعبير عن الناقلات المقاومة للأدوية المتعددة بسبب هيكلها المحب للماء.

إن تثبيط RNA polymerase II الناجم عن ارتباط amanitin لا يؤدي فقط إلى موت الخلايا المبرمج للخلايا المنقسمة ، بل يؤدي أيضًا إلى نمو الخلايا ببطء - والذي غالبًا ما يُلاحظ في سرطان البروستاتا. [28] [29]

انظر أيضًا

المراجع
  1. "Gene family encoding the major toxins of lethal Amanita mushrooms"، Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America، 104 (48): 19097–101، نوفمبر 2007، doi:10.1073/pnas.0707340104، PMID 18025465.
  2. ADC Review Team (23 مارس 2019)، "What is Alpha-Amanitin?"، ADC Review (باللغة الإنجليزية)، مؤرشف من الأصل في 22 أكتوبر 2020، اطلع عليه بتاريخ 17 أبريل 2020.
  3. "Effects of alpha-amanitin on nuclear maturation of porcine oocytes in vitro"، Journal of Reproduction and Fertility، 98 (1): 195–201، مايو 1993، doi:10.1530/jrf.0.0980195، PMID 8345464.
  4. "RNA Polymerase II Activity of Type 3 Pol III Promoters"، Molecular Therapy. Nucleic Acids، 12: 135–145، سبتمبر 2018، doi:10.1016/j.omtn.2018.05.001، PMID 30195753.
  5. Latchman, David (29 مارس 2018)، Gene Control (باللغة الإنجليزية)، Garland Science، ISBN 9781136844201، مؤرشف من الأصل في 4 يناير 2021.
  6. "Effects of alpha-amanitin on nuclear maturation of porcine oocytes in vitro"، Journal of Reproduction and Fertility، 98 (1): 195–201، مايو 1993، doi:10.1530/jrf.0.0980195، PMID 8345464، مؤرشف من الأصل في 03 يونيو 2018.
  7. "The Meixner test in the detection of alpha-amanitin and false-positive reactions caused by psilocin and 5-substituted tryptamines"، Annals of Emergency Medicine، 44 (2): 114–20، أغسطس 2004، doi:10.1016/j.annemergmed.2004.03.017، PMID 15278082.
  8. "Analysis of amatoxins alpha-amanitin and beta-amanitin in toadstool extracts and body fluids by capillary zone electrophoresis with photodiode array detection"، Journal of Chromatography A، 8th International Symposium on High Performance Capillary Electrophoresis Part I، 744 (1–2): 167–76، سبتمبر 1996، doi:10.1016/0021-9673(96)00173-2، PMID 8843665.
  9. Walton, Jonathan (09 مايو 2018)، The cyclic peptide toxins of Amanita and other poisonous mushrooms، Cham, Switzerland، ISBN 978-3-319-76822-9، OCLC 1035556400.
  10. "Lateral flow immunoassay (LFIA) for the detection of lethal amatoxins from mushrooms"، PLOS ONE، 15 (4): e0231781، 17 أبريل 2020، Bibcode:2020PLoSO..1531781B، doi:10.1371/journal.pone.0231781، PMID 32302363.
  11. "Rapid, Sensitive, and Accurate Point-of-Care Detection of Lethal Amatoxins in Urine"، Toxins، 12 (2): 123، فبراير 2020، doi:10.3390/toxins12020123، PMID 32075251. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |إظهار المؤلفين=6 غير صالح (مساعدة)
  12. "Synthesis of the Death-Cap Mushroom Toxin α-Amanitin"، Journal of the American Chemical Society، 140 (21): 6513–6517، مايو 2018، doi:10.1021/jacs.7b12698، PMID 29561592.
  13. "Iodine-catalyzed highly diastereoselective synthesis of trans-2,6-disubstituted-3,4-dihydropyrans: application to concise construction of C28-C37 bicyclic core of (+)-sorangicin A"، Chemistry، 16 (7): 2072–8، فبراير 2010، doi:10.1002/chem.200902999، PMID 20099288.
  14. "alpha-Amanitin: a possible suicide substrate-like toxin involving the sulphoxide moiety of the bridged cyclopeptide"، Drug Metabolism and Drug Interactions، 6 (3–4): 265–74، 1988، doi:10.1515/dmdi.1988.6.3-4.265، PMID 3078291.
  15. "Mushrooms, amatoxins and the liver"، Journal of Hepatology، 42 (2): 166–9، فبراير 2005، doi:10.1016/j.jhep.2004.12.003، PMID 15664239.
  16. Benjamin DR، "Amatoxin syndrome": 198–214. {{استشهاد بدورية محكمة}}: Cite journal requires |journal= (مساعدة) in: Mushrooms: poisons and panaceas — a handbook for naturalists, mycologists and physicians، New York: WH Freeman and Company، 1995.
  17. موقع التجارب السريرية NCT00915681 Intravenous Milk Thistle (Silibinin-Legalon) for Hepatic Failure Induced by Amatoxin/Amanita Mushroom Poisoning
  18. "Structural basis of transcription: alpha-amanitin-RNA polymerase II cocrystal at 2.8 A resolution"، Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America، 99 (3): 1218–22، فبراير 2002، doi:10.1073/pnas.251664698، PMID 11805306.
  19. "Action of alpha-amanitin during pyrophosphorolysis and elongation by RNA polymerase II"، The Journal of Biological Chemistry، 270 (32): 19114–9، أغسطس 1995، doi:10.1074/jbc.270.32.19114، PMID 7642577.
  20. "Amanitin greatly reduces the rate of transcription by RNA polymerase II ternary complexes but fails to inhibit some transcript cleavage modes"، The Journal of Biological Chemistry، 271 (35): 21549–58، أغسطس 1996، doi:10.1074/jbc.271.35.21549، PMID 8702941.
  21. "Animal DNA-dependent RNA polymerases. 11. Mechanism of the inhibition of RNA polymerases B by amatoxins"، Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Nucleic Acids and Protein Synthesis، 353 (2): 160–84، يونيو 1974، doi:10.1016/0005-2787(74)90182-8، PMID 4601749.
  22. "Formation of a single phosphodiester bond by RNA polymerase B from calf thymus is not inhibited by alpha-amanitin"، Biochemistry، 21 (13): 3097–101، يونيو 1982، doi:10.1021/bi00256a010، PMID 7104312.
  23. "Nascent RNA cleavage by arrested RNA polymerase II does not require upstream translocation of the elongation complex on DNA"، The Journal of Biological Chemistry، 268 (34): 25604–16، ديسمبر 1993، PMID 7503982.
  24. "Alpha Amanitin"، ADC Review / Journal of Antibody-drug Conjugates، ISSN 2327-0152، مؤرشف من الأصل في 17 يوليو 2017، اطلع عليه بتاريخ 26 مايو 2017.
  25. ADC Review Editorial Team، "What are antibody-drug conjugates?"، ADC Review / Journal of Antibody-drug Conjugates، ISSN 2327-0152، مؤرشف من الأصل في 2 نوفمبر 2019، اطلع عليه بتاريخ 26 مايو 2017.
  26. "Therapeutic potential of amanitin-conjugated anti-epithelial cell adhesion molecule monoclonal antibody against pancreatic carcinoma."، Journal of the National Cancer Institute، 104 (8): 622–34، أبريل 2012، doi:10.1093/jnci/djs140، PMID 22457476.
  27. Hechler T, Kulke M, Müller C, Pahl A, Anderl J (2014). Amanitin-based antibody-drug conjugates targeting the prostate-specific membrane antigen PSMA. Poster #664. AACR Annual Meeting.
  28. Hechler T, Kulke M, Müller C, Pahl A, Anderl J (2015). Amanitin-based ADCs with an improved therapeutic index. Poster #633. AACR Annual Meeting.
  29. Antibody-drug conjugate payloads، Methods in Molecular Biology، Clifton, N.J.، ج. 1045، 2013، ص. 51–70، doi:10.1007/978-1-62703-541-5_4، ISBN 978-1-62703-540-8، PMID 23913141.

روابط خارجية
  • بوابة الكيمياء
  • بوابة الكيمياء الحيوية
  • بوابة طب
  • بوابة فطريات
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.