حثل عضلي وجهي كتفي عضدي

الحَثَل العضلي الوجهي الكتفي العضُدي واسمه أيضًا حَثَل الضمور العضلي الوجهي الكتفي العضُدي أو حثل لاندوزي ديجرين[3] هو أحد أشكال الحثل العضلي ينتقل وراثيًا بوارثة جسمية قاهرة[4] يصيب أولًا العضلات الهيكلية في الوجه ولوح الكتف والعَضُد (القسم العلوي من الذراع) وهو المرض الثالث الأكثر شيوعًا بين أمراض العضلات الهيكلية المنتقلة بالوراثة.

حثل عضلي وجهي كتفي عضدي
معلومات عامة
الاختصاص طب الجهاز العصبي[1] 
من أنواع سوء التغذية العضلي،  ومرض ‏ 
الأسباب
الأسباب طفرة[1] 
المظهر السريري
الأعراض وهن عضلي[1]،  وكتف مجنحة[1]،  وتدلي القدم[1]،  وصمم[1]،  وعمى[1] 
الوبائيات
انتشار المرض
0.000039 [2] 

معدل انتشار المرض وفقًا لموقع Orpha.net هو 4 / 100,000 شخص[5] في حين أفادت دراسة سكانية في هولندا عام 2014 أن معدل انتشاره هو 12 لكل 100,000 شخص.[6]

من الممكن أن تتطور الأعراض في مرحلة الطفولة المبكرة وعادة ما تُلاحظ في سنوات المراهقة، تظهر الإصابة بالمرض عند 95 ٪ من الأفراد المصابين ببلوغهم سن 20 عامًا. يتطور ضعف عضلي هيكلي بشكل تدريجي في مناطق أخرى من الجسم أيضًا؛ ويكون الضعف غير متناظر في جهتي الجسم غالبًا. يهدد قصور الجهاز التنفسي متوسط العمر المتوقع ويعاني ما يصل إلى 20٪ من الأفراد المصابين من إعاقة شديدة، ما يُحيجهم لاستخدام كرسي متحرك أو سكوتر مزود بمحرك. وقد جاء في دراسة هولندية أن ما يقارب 1 ٪ من المرضى يحتاجون إلى الدعم التنفسي الاصطناعي (الليلي أو النهاري). تتضمن الأعراض غير العضلية المُصاحبة للحَثَل العضلي الوجهي الكتفي العضُدي والمُشاهدة بتكرار فقدان السمع الحسي تحت السريري وتوسع الشعريات الشبكية. يرتبط هذا المرض في أكثر من 95٪ من الحالات المعروفة بانكماش التكرار D4Z4 في المنطقة التيلوميرية الفرعية 4q35 من الكروموسوم 4. وجد بحث محوري نُشر في أغسطس 2010 أن حدوث المرض يستلزم وجود آلية ثانية، ما يقدم للمرة الأولى نظرية مُوحِدة للوراثة المسببة للمرض، والآلية الثانية هي «اكتساب وظيفة سامة» من قبل الجين DUX4, وهي المرة الأولى في الأبحاث الجينية التي يُكتشف فيها أن «الجين الميت» «يستيقظ» ويسبب المرض.[7][8]

نشر الباحثون في عام 2014 أول تعريف مُقترح للفيزيولوجيا المرضية للمرض اعتمادًا على النظرية الموحِدة لعام 2010 وأربعة أهداف علاجية قابلة للتطبيق في نقاط تداخل علاجي ممكنة.[9]

الأعراض

بسبب التباين الشديد لأشكال المرض، لا توجد حتى الآن مجموعة موثوقة ومؤكدة علميًا من الأعراض. يُقدّر الانتشار على نطاق واسع بنحو 1 \20,000، ولكن الانتشار الدقيق غير معروف. كشف تقرير صدر في نوفمبر 2008 من Orpha.net -وهي منظمة مدعومة من قبل المعهد الوطني للصحة والبحث الطبي (INSERM) في فرنسا- عن انتشار يبلغ 7\100000، ولكن إصدار مايو 2014 من هذا التقرير يقدّر الانتشار بنحو 4\100000.[5] أفادت دراسة أجريت على السكان في هولندا عام 2014 عن انتشار أعلى بكثير يبلغ 12 \100,000.[5]

يمكن أن يؤثر الحَثَل العضلي الوجهي الكتفي العضُدي على العديد من العضلات الهيكلية، مع اختلاف كبير بين الأفراد. عادة ما يكون ضعف العضلات ملحوظًا على جانب واحد من الجسم دون الجانب الآخر؛ هذه هي السمة المميِزة لهذا المرض. يمكن أن تضعف العضلات الفردية بينما تظل العضلات القريبة سليمة. الأعراض النموذجية، تظهر لدى الكثير من المرضى وليس جميعهم:

  • ضعف عضلات الوجه (تدلي الجفن، عدم القدرة على الصفير، انخفاض بقدرة الوجه على القيام بالتعابير، التعبير الوجهي المكتئب أو الغاضب، صعوبة نطق حرفي الميم والباء).
  • ضعف عضلات حزام الكتف (صعوبة العمل عند رفع الذراعين، انحدار الكتف).
  • ضعف غير متناظر في العضلة ذات الرأسين.
  • ضعف غير متناظر في العضلة الظنبوبية الأمامية (عضلة الظنبوب)، ما يسبب هبوط القدم.
  • فقدان غير متناظر للعضلات الصدرية.
  • فقدان القوة في عضلات البطن (ما يسبب بروز البطن والقَعَس القطني).
  • ضعف الحجاب الحاجز الذي يؤدي إلى قصور الجهاز التنفسي (يظهر أكثر لدى المرضى الأكبر سناً والأكثر إعاقةَ).
  • ضعف السمع الحسي العصبي (موجود لدى 50% من الحالات ولكنه يُلاحظ سريريًا في نسبة أقل (.
  • تغيرات الشبكية الشبيهة بداء كوتس coats' disease (توسع الشعريات في الشبكية، وذمة البقعة الصفراء، معظم الحالات خفيفة وغير مهمة سريريًا.[10]

الوراثة

الحَثَل العضلي الوجهي الكتفي النمط 1 (حذف 4q35)

ترتبط أكثر من 95٪ من حالات الحَثَل العضلي الوجهي الكتفي مع حذف نسخ كاملة من الوحدة D4Z4 المتكررة بشكل ترادفي (التكرار ((3.2 كيلو قاعدة) في المنطقة التيلوميرية الفرعية 4q35 على الكروموسوم 4 من الجينوم البشري، يتضمن الكروموسوم 4 الطبيعي بين 11-150 تكرارًا من D4Z4 .[11] هناك تراكيب من الكروماتين المغاير والكروماتين الحقيقي ضمن D4Z4 وجين واحد مفترض يسمى.[11][12] DUX4 الوراثة جسمية قاهرة (مُهيمنة)، على الرغم من أن ما يصل إلى ثلث الحالات تبدو ناتجة عن طفرات جديدة. يُفقد الكروماتين المغاير على وجه التحديد في عمليات الحذف في داء الحَثَل العضلي الوجهي الكتفي في حين يبقى الكروماتين الحقيقي.[11] أما إذا اُزيلت المنطقة بأكملها، فستحدث عيوب خلقية، ولكن لا توجد عيوب نوعية في العضلات الهيكلية. يبدو أن وجود 11 وحدة من التكرار D4Z4 أو أقل تُعرّض الفرد لخطر حدوث الحَثَل العضلي الوجهي الكتفي.

بالإضافة إلى ذلك، هناك حالات قليلة من الحَثَل العضلي الوجهي الكتفي ناتجة عن إعادة ترتيب بين التيلومير الفرعي 4q من الصبغي 4 والمنطقة التيلوميرية الفرعية 10q . يحوي هذا الموقع على تراكيب متكررة ترادفيًا مماثلة للغاية للمنطقة.[13] 4q35 يحدث المرض عندما ينتج عن هذا التبادل (الإزفاء) خسارة هامة في التكرارات الترادفية في الموقع 4q.

الحَثَل العضلي الوجهي الكتفي العضُدي النمط 2

أُبلغ عن عائلة كبيرة لديها نمط ظاهري لا يمكن تمييزه عن الحَثَل العضلي الوجهي الكتفي دون أن يُعثر عند أفرادها على أي تغيرات مرضية في الموقع 4q أو انتقال (إزفاء) بين 4q-10q.[14][15] واقتُرح أن محدودية الاختبارات المتاحة هي السبب في عدم العثور على تلك التغيرات.[16]

أُبلغ في عام 2012 عن غالبية حالات الحَثَل العضلي الوجهي الكتفي من النمط 2 المرتبطة بالطفرات في جين SMCHD1 على الكروموسوم 18. تؤدي الطفرة إلى انخفاض مستويات البروتين SMCHD1 بشكل كبير، وبالتالي انخفاض معدل المثْيلة في منطقة 4q D4Z4. ينشأ النمط الظاهري للحَثَل العضلي الوجهي الكتفي النمط 2 لدى الأفراد الذين ورثوا طفرات SMCHD1 بالإضافة إلى منطقة D4Z4 بالحجم الطبيعي على أليل 4qA سَموح. هذا الأمر يبني تقاطعًا جينيًا/ميكانيكيًا بين نمطي الحَثَل العضلي الوجهي الكتفي الأول والثاني.[17]

نظرية موحدة

في 19 أغسطس 2010، نُشرت ورقة بعنوان «النموذج الوراثي الموحِّد لحثل الضمور العضلي الوجهي الكتفي العَضُدي» في مجلة ساينس تُظهر أن الجين المفترض DUX4يخضع «لاكتساب وظيفة سامة» نتيجة لتعدد أشكال نوكليوتيدي أحادي في المنطقة التي تلي التكرار الأخير من D4Z4.

يؤدي ذلك إلى إعطاء إشارة تذييل بعديد الأدينيلات لنُسَخ D4Z4.[8] هذه هي المرة الأولى في تاريخ علم الوراثة التي يستعيد فيها الحمض النووي «الميت» حيويته ويسبب المرض. أجاب توثيق الحالات التي يستعيد فيها الجين حيويته عن التساؤل عن سبب عدم إصابة الأفراد الذين تكرر عندهم الجين الميت أكثر من عشر مرات بينما أصيب فقط بعض الذين لديهم أقل من 10 نسخ.[7]

الفيزيولوجيا المرضية

عادة ما يبقي تكرار D4Z4 (معظم الناس لديهم نحو200 تكرار) DUX4 مكظومًا (الكظم المتواسَط بالتكرار). عندما يكون عدد التكرارات أقل بكثير (10 أو أقل) وبوجود التغير الوراثي الصغير في الكروموسوم 4 الذي يطلق عليه تعدد الأشكال من النمط الفرداني، فإن DUX4 يعبر عن نفسه (لا يخضع للكظم) عبر مجموعة معقدة من الآليات التي تجعل جوار الجين DUX4 أكثر ملاءمة للتعبير الجيني (وهو المكون التخلقي المتوالي).

الفحوص والاختبارات

من أوائل عام 2000, أصبح الاختبار الجيني الذي يقيس حجم عمليات حذف D4Z4 في 4q35 الآلية المفضلة لتأكيد وجود الحَثَل العضلي الوجهي الكتفي العضُدي. من عام 2007، اعتُبر هذا الاختبار دقيقًا للغاية، لكن إجراءه ما زال مُقتصرًا على مجموعة محدودة من المختبرات في الولايات المتحدة، مثل مختبر أثينا التشخيصي بموجب رمز الاختبار 405. ونظرًا إلى تكلفته العالية، يعتمد المرضى والأطباء على واحد أو أكثر من الاختبارات التالية، وكلها أقل دقة ونوعية من الاختبار الجيني:[18]

  • مستوى الكرياتين كيناز:(CK) يقيس هذا الاختبار مستوى إنزيم الكرياتين كيناز في الدم. وترتبط المستويات المرتفعة من CK بضمور العضلات.
  • مخطط كهربائية العضلات:(EMG) يقيس هذا الاختبار النشاط الكهربائي في العضلات.
  • سرعة التوصيل العصبي:(NCV) يقيس هذا الاختبار سرعة انتقال الإشارات عبر العصب من نقطة إلى أخرى. تُلتقط إشارات العصب باستخدام أقطاب سطحية (مماثلة لتلك المستخدمة في تخطيط القلب الكهربائي)، والاختبار غير مريح إلى حد ما.
  • خزعة العضلات: من خلال جراحة ضمن عيادة خارجية، تُؤخذ قطعة صغيرة من العضلات (عادة من الذراع أو الساق) وتُدرس باستخدام مجموعة متنوعة من الاختبارات الكيميائية الحيوية. يحاول الباحثون مطابقة نتائج الخزعات العضلية مع اختبارات الحمض النووي للوصول إلى فهم أفضل لتظاهرات التنوعات الجينية في شذوذات الأنسجة.

العلاج
  • لا توجد علاجات مُعتَمَدة خاصة بالحَثَل العضلي الوجهي الكتفي العضُدي.
  • بناءً على نموذج الفيزيولوجيا المرضية المُجمع عليه، يقترح الباحثون أربعة أساليب للتداخل العلاجي:[9]
  1. تعزيز الكظم المتعلق بالتخلق المتوالي للتكرار D4Z4.
  2. استهداف الرنا المِرسال للجين DUX4 ، بما في ذلك تغيير التضفير أو التذييل بعديد الأدينيلات.
  3. حصر نشاط بروتين DUX4.
  4. تثبيط العملية أو العمليات التي يحرضهاDUX4 والتي تؤدي إلى الإمراضية.
  • يمكن أن تُحسن المعالجة الفيزيائية الحالة الوظيفية للمرضى من خلال تقديم التمارين العلاجية.
  • يمكن في بعض الأحيان استخدام المعالجة المهنية للتدريب على أنشطة الحياة اليومية وللمساعدة في التعامل مع الأجهزة الجديدة.
  • توبعت نتائج عدة مركبات تهدف إلى زيادة كتلة العضلات بما فيها:
    • ACVR2B : مركب عُرف في عام 2005/2006 من قبل الباحثين في جونز هوبكنز.[19] إذ زادت كتلة العضلات لدى فأر مصاب بالضمور غير العضلي بنسبة تصل إلى 60 ٪ في غضون أسبوعين.
    • MYO-029 : الدواء التجريبي المثبط للميوستاتين. طورته شركة وايث للأدوية لعلاج ضمور العضلات. الميوستاتين هو البروتين الذي يمنع نمو الأنسجة العضلية. MYO-029 هو ضد بشري مأشوب مصمم للارتباط بالميوستاتين ومنع نشاطه.[20] أجريت دراسة في 2005/2006 من قبل شركة وايث في كوليجفيل بولاية بنسلفانيا، شملت مشاركين مصابين بالحَثَل العضلي الوجهي الكتفي العضُدي، لم تثبت الدراسة فعالية الدواء ولم يمض قدمًا.[21]
  • عقار «لوزمابيمود»: مثبط انتقائي لكيناز البروتين المنشَط بالميثوجين p38α /β ، وهو مثبط قوي لـ DUX4 في المختبر.[22] بدأت المرحلة الثانية من التجارب السريرية عليه في يوليو 2019، ومن المتوقع أن تنتهي في أغسطس 2020.[23]

الإجراءات المستخدمة لتحسين نوعية الحياة
  • يمكن قياس نوعية الحياة باستبيانات محددة.[24]
  • الدمج الكتفي: الدمج الجراحي بين الكتف والصدر.
  • استخدام دعامة كتفية: تساعد في تثبيت الكتف وتصحيح وضعية الجوف الحُقاني والكتف.

المراجع
  1. العنوان : Klinická neurologie — ISBN 978-80-7387-389-9
  2. المؤلف: Rita Krishnamurthi، ‏Alice Theadom و Valery L. Feigin — العنوان : Prevalence of muscular dystrophies: a systematic literature review. — نشر في: Neuroepidemiology — المجلد: 43 — الصفحة: 259-268 — العدد: 3-4 — https://dx.doi.org/10.1159/000369343 — https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25532075
  3. disease overview, MDA, date accessed 6 March 2007 نسخة محفوظة 23 يوليو 2018 على موقع واي باك مشين.
  4. "Specific sequence variations within the 4q35 region are associated with facioscapulohumeral muscular dystrophy"، Am. J. Hum. Genet.، 81 (5): 884–94، نوفمبر 2007، doi:10.1086/521986، PMC 2265642، PMID 17924332.
  5. Prevalence of rare diseases: Bibliographic data, www.orpha.net, May 2014, Number 1, Orphanet Report Series نسخة محفوظة 2 أغسطس 2019 على موقع واي باك مشين.
  6. "Population-based incidence and prevalence of facioscapulohumeral dystrophy"، Neurology، 83 (12): 1056–9، 2014، doi:10.1212/WNL.0000000000000797، PMC 4166358، PMID 25122204.
  7. Kolata, Gina (19 أغسطس 2010)، "Reanimated 'Junk' DNA Is Found to Cause Disease"، The New York Times، مؤرشف من الأصل في 26 أكتوبر 2018، اطلع عليه بتاريخ 29 أغسطس 2010.
  8. "A Unifying Genetic Model for Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy"، Science، 329 (5999): 1650–3، 19 أغسطس 2010، Bibcode:2010Sci...329.1650L، doi:10.1126/science.1189044، PMC 4677822، PMID 20724583.
  9. Tawil, Rabi؛ van der Maarel؛ Tapscott (10 يونيو 2014)، "Facioscapulohumeral dystrophy: the path to consensus on pathophysiology"، Skeletal Muscle، 4 (1): 12، doi:10.1186/2044-5040-4-12، PMC 4060068، PMID 24940479.
  10. Lindner, Moritz؛ Holz؛ Charbel Issa (27 أبريل 2016)، "Spontaneous resolution of retinal vascular abnormalities and macular oedema in facioscapulohumeral muscular dystrophy"، Clinical & Experimental Ophthalmology (باللغة الإنجليزية)، 44 (7): 627–628، doi:10.1111/ceo.12735، ISSN 1442-6404، PMID 26933772.
  11. Impossible Things: Through the looking glass with FSH Dystrophy Researchers, Margaret Wahl, MDA, Quest magazine, Vol 14, No 2, March–April 2007 نسخة محفوظة 28 مايو 2020 على موقع واي باك مشين.
  12. "DUX4, a candidate gene of facioscapulohumeral muscular dystrophy, encodes a transcriptional activator of PITX1"، Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.، 104 (46): 18157–62، نوفمبر 2007، Bibcode:2007PNAS..10418157D، doi:10.1073/pnas.0708659104، PMC 2084313، PMID 17984056.
  13. "The Facioscapulohumeral muscular dystrophy region on 4qter and the homologous locus on 10qter evolved independently under different evolutionary pressure"، BMC Med. Genet.، 8: 8، 2007، doi:10.1186/1471-2350-8-8، PMC 1821008، PMID 17335567.
  14. "Evidence for heterogeneity in facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD)"، Am. J. Hum. Genet.، 53 (2): 401–8، أغسطس 1993، PMC 1682358، PMID 8328457.
  15. "Further exclusion of FSHD1B from the telomeric region of 10q"، Neurogenetics، 1 (2): 151–2، سبتمبر 1997، doi:10.1007/s100480050023، PMID 10732819، مؤرشف من الأصل في 22 نوفمبر 1999، اطلع عليه بتاريخ 19 فبراير 2009.
  16. "Genotype-phenotype study in an FSHD family with a proximal deletion encompassing p13E-11 and D4Z4"، Neurology، 68 (8): 578–82، فبراير 2007، doi:10.1212/01.wnl.0000254991.21818.f3، PMID 17229919.
  17. Lemmers, RJ؛ Tawil؛ Petek؛ وآخرون (ديسمبر 2012)، "Digenic inheritance of an SMCHD1 mutation and an FSHD-permissive D4Z4 allele causes facioscapulohumeral muscular dystrophy type 2"، Nature Genetics، 44 (12): 1370–1374، doi:10.1038/ng.2454، PMC 3671095، PMID 23143600.
  18. FSHD Fact Sheet نسخة محفوظة 2006-03-06 على موقع واي باك مشين., MDA, 11/1/2001
  19. "Archived copy"، مؤرشف من الأصل في 27 سبتمبر 2007، اطلع عليه بتاريخ 04 مارس 2006.{{استشهاد ويب}}: صيانة CS1: الأرشيف كعنوان (link)
  20. Wyeth Initiates Clinical Trial with Investigational Muscular Dystrophy Therapy MYO-029 نسخة محفوظة 9 يونيو 2007 على موقع واي باك مشين.
  21. "Home - ClinicalTrials.gov"، ClinicalTrials.gov.، مؤرشف من الأصل في 4 سبتمبر 2019، اطلع عليه بتاريخ 16 سبتمبر 2015.
  22. "Fulcrum Therapeutics Acquires Global Rights to Losmapimod, a Potential Disease-Modifying Therapy for Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy"، BioSpace، مؤرشف من الأصل في 9 أغسطس 2019، اطلع عليه بتاريخ 12 أغسطس 2019.
  23. "Efficacy and Safety of Losmapimod in Subjects With Facioscapulohumeral Muscular Dystrophy (FSHD)"، ClinicalTrials.gov (باللغة الإنجليزية)، United States National Library of Medicine، مؤرشف من الأصل في 18 ديسمبر 2019، اطلع عليه بتاريخ 12 أغسطس 2019.
  24. Dany؛ Barbe؛ Rapin؛ Réveillère؛ Hardouin؛ Morrone؛ Wolak-Thierry؛ Dramé؛ Calmus؛ Sacconi, Sabrina؛ Bassez, Guillaume؛ Tiffreau, Vincent؛ Richard, Isabelle؛ Gallais, Benjamin؛ Prigent, Hélène؛ Taiar, Redha؛ Jolly, Damien؛ Novella, Jean-Luc؛ Boyer, François Constant (2015)، "Construction of a Quality of Life Questionnaire for slowly progressive neuromuscular disease"، Quality of Life Research، 24 (11): 2615–2623، doi:10.1007/s11136-015-1013-8، ISSN 0962-9343، PMID 26141500.
  • بوابة طب
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.