Anticipación génica

La Distrofia miotónica de Steinert es el tipo más corriente de distrofia muscular en los adultos, y es una enfermedad autosómica dominante, de gravedad y e inicio variables. Los individuos afectados débilmente desarrollan cataratas cuando son adultos, con poca o ninguna debilidad muscular. Los individuos gravemente afectados demuestran una miopatía más grave y pueden tener retraso mental. En su forma más extrema, la enfermedad es mortal justo después del nacimiento. Durante el pasado medio siglo, cuidadosas investigaciones han demostrado que el aumento en la gravedad esta correlacionado con su inicio más temprano, relacionando la enfermedad con la anticipación genética.

En 1989 se publicó un estudio sobre 61 grupos de madres e hijos.^{[cita requerida]} En 60 de los 61 casos la edad de inicio era más temprana en los hijos. En 1992, varios grupos de investigación habían descubierto una posible base molecular para este caso de anticipación genética. Localizada en el cromosoma 19 (19q1.3 contiene el locus DM)[1][2] hay una secuencia de ADN inestable, caracterizada por un trinucleótido (CTG) que se repite un número variable de veces. El descubrimiento notable es la correlación entre el tamaño de la repetición del trinucleótido y tanto la gravedad como la edad de inicio de la enfermedad. En las generaciones siguientes el tamaño del segmento repetido aumenta.

Se considera dentro de la normalidad tener entre 5 y 37 copias; mientras que los individuos con entre 38 y 49 copias presentan una premutación y están en riesgo de tener hijos con un mayor número de copias y los síntomas de la enfermedad.[3] Los individuos con más de 50 copias presentan en casi todos los casos los síntomas de la enfermedad. Aunque no está claro de que manera afecta la expansión del tamaño a esta región asociada con el gen, respecto a la edad de inicio de la enfermedad y a la expresión fenotípica, la correlación es muy elevada. Es muy interesante que tanto el síndrome del X frágil, como la enfermedad de Kennedy presenten también asociación entre la amplificación del DNA asociada al gen y la gravedad de la enfermedad.^{[cita requerida]}

En el caso del Síndrome X frágil, el trinucleótido CGG se repite a lo largo del cromosoma X, en la posición 27.3 del brazo largo (q), afectando al gen FMP1. En este gen hay una amplificación de la repetición del trinucleótido CGGn, el cual se expande considerablemente en individuos con una mutación completa. Los individuos en la población tienen de 6 a 50 repeticiones, generalmente, y los individuos portadores de la premutación X frágil tienen entre 54 y 200 repeticiones, pero generalmente se consideran no afectados. Cuando el número de repeticiones se incrementa a cantidades mayores de 200, el individuo está normalmente afectado por el síndrome X frágil y el gen FMR1 está metilado de tal modo que la producción de la proteína no tiene lugar, ya que se silencia el gen. Es, por tanto, la ausencia o deficiencia de la proteína que produce el gen FMR1, denominada FMRP, la que causa el Síndrome X frágil.

Lo mismo ocurre en la enfermedad de Huntington, en la cual el triplete repetido es CAG.