Inhibidor de la tirosina quinasa

Un inhibidor de la tirosina quinasa es un tipo de inhibidor enzimático que bloquea específicamente la acción de una o más proteínas cinasas. Por consiguiente, éstas pueden ser subdivididas o caracterizadas por los aminoácidos en los cuales la fosforilación es inhibida.

La mayoría de las cinasas actúan tanto sobre la serina como sobre la treonina. Las tirosina cinasas actúan sobre la tirosina, y otra cantidad de cinasas con doble afinidad actúan sobre los tres aminoácidos. Existen también proteína cinasas que fosforilan otros aminoácidos, incluyendo histidina cinasas que fosforilan residuos de histidina. Estos pueden interferir con la reparación de rupturas en la doble cadena de ADN.[1]

Uso clínico

Los inhibidores de cinasas tales como el dasatinib son a menudo usados en el tratamiento del cáncer y las enfermedades inflamatorias.^{[cita requerida]} El nuevo inhibidor PLX5568 se encuentra actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de riñón poliquístico y también para el tratamiento del dolor.[2]

Algunos de los inhibidores de quinasas utilizados en el tratamiento del cáncer son inhibidores de tirosina cinasas.[3] La efectividad de los inhibidores de quinasas en varios cánceres puede variar según el paciente.[4] Más recientemente se estudia su uso como tratamiento contra la fibrosis pulmonar[5]

Inhibidores de la tirosina quinasa en Leucemia mieloide crónica

Proteína BCR-ABL en LMC cromosoma Filadelfia positivo (Ph +)

En la actualidad el campo del desarrollo de los inhibidores de la tirosina cinasa frente a la LMC (leucemia mieloide crónica) se encuentra en su tercera generación de fármacos. Dado que la leucemia mieloide crónica es una enfermedad causada por la proteína de fusión BCR-ABL (ABL es una tirosina cinasa), resultado de la translocación del cromosoma Filadelfia (también llamada LMC Filadefia +). Eso permitiría el diseño e investigación de moléculas que inhibiesen esta proteína de fusión BCR-ABL a nivel celular en la médula ósea.

Fármacos de primera generación - Imatinib

Véase también: Imatinib

El primer medicamento inhibidor de la proteína tirosina cinasa BCR-ABL autorizado para su uso clínico frente a la leucemia mieloide crónica fue el imatinib[6] (desarrollado por la compañía Novartis por lo que esta considerado como el medicamento de primera generación. El fármaco se convirtió así en el medicamento de primera línea para los enfermos de leucemia mieloide crónica. Una serie de enfermos desarrolló resistencia al fármaco. En la actualidad se ha ampliado su prescripción a otros tipos de cáncer con expresión de cinasas.

Fármacos de segunda generación - Bosutinib

En el año 2013 se autoriza el bosutinib,[7] otro inhibidor de la proteína tirosina cinasa BCR-ABL (desarrollado por la compañía Wyeth) diseñado para superar la resistencia al imatinib, y por eso fue llamado de segunda generación. Su aplicación terapéutica se centra en su uso como medicamento de segunda línea para el tratamiento de pacientes de la leucemia mieloide crónica resistente al imatinib.

Tercera Generación - Ponatinib

Otro inhibidor de la proteína tirosina cinasa BCR-ABL, autorizado en Europa en 2015, es el ponatinib[8] (desarrollado por la compañía Ariad). Fue diseñado específicamente para tratar la mutación T315I y otras resistencias de la tirosina cinasa BCR-ABL. En la actualidad se utiliza como medicamento de segunda y tercera línea en el tratamiento de la LMC Filadelfia +.

Inhibidores de la tirosina Kinasa de Bruton en leucemia linfática crónica

Véanse también: Tirosina kinasa de Bruton y Leucemia linfática crónica.

Además del Ibrutinib, Acalabrutinib y zanubrutinib, otros nuevos inhibidores de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) están en ensayos clínicos para el tratamiento de la leucemia linfática crónica y otras neoplasias: ONO/GS-4059, BGB-3111 y spebrutinib (CC-292 / AVL-292).[9][10][11][12]

Tabla de inhibidores de la tirosina quinasa

Actualmente existen varios medicamentos que actúan sobre proteína cinasas y los receptores que las activan:

Nombre	Diana	Compañía	Clase	Aprobación FDA
Bevacizumab	VEGF	Genentech	Anticuerpo monoclonal	2004 Colorrectal
BIBW 2992	EGFR/Erb2	Boehringer Ingelheim	Molécula pequeña	Aún no
Cetuximab	Erb1	Imclone/BMS	Anticuerpo monoclonal	2006 Mar (SCCHN)
Imatinib	Bcr-Abl	Novartis	Molécula pequeña	2001 (CML)
Trastuzumab	Erb2	Genentech/Roche	Anticuerpo monoclonal	1998
Gefitinib	EGFR	AstraZeneca	Molécula pequeña	??
Ranibizumab	VEGF	Genentech	Anticuerpo monoclonal	2006 (AMD)
Pegaptanib	VEGF	OSI/Pfizer	Molécula pequeña	2004 (AMD)
Sorafenib	múltiples dianas	Onyx/Bayer	Molécula pequeña	2005 Dec (Riñón)/ 2007 Nov (HCC)
Dasatinib	múltiples dianas	BMS	Molécula pequeña	solo Ph 1 ??
Sunitinib	múltiples dianas	Pfizer	Molécula pequeña	2006 Jan (RCC & GIST)
Ibrutinib	BTK	Celera Genomics/Pharmacyclics	Molécula pequeña	2013
Acalabrutinib	BTK	Acerta Pharma/Astrazeneca	Molécula pequeña	2015 ?
Erlotinib	Erb1	Genentech/Roche	Molécula pequeña	2005 Nov ?
Nilotinib	Bcl-Abr	Novartis	Molécula pequeña	2007
Lapatinib	Erb1/Erb2	GSK	Molécula pequeña	2007 (HER2+ Seno)
Panitumumab	EGFR	Amgen	Anticuerpo monoclonal	2006
Regorafenib			Molécula pequeña
Vandetanib	RET/VEGFR/EGFR	AstraZeneca	Molécula pequeña	solo Ph 3
E7080	VEGFR2/VEGFR2	Eisai Co.	Molécula pequeña	Aún no

Inhibidores reversibles e irreversibles de la BTK

Los inhibidores reversibles de la BTK, en estudio preclínico son, agrupados por categorías:[13]

análogos de imidazopirazina
análogos de tiazol
análogos de pirrolopirimidina
análogos de pirimidina y triazina

Los inhibidores irreversibles de la BTK, en desarrollo preclínico, son, agrupados por categorías:

análogos de carboxamida de piridina
análogos de pirimidina
análogos de ditiocarbamato
análogos de la 1,3,5-triazina
análogos de pirazolo[3,4-d] pirimidinilo
análogos de pirrolo[3,4-d]pirimidinilo

Referencias

Zhao Y, Thomas HD, Batey MA, et al. (mayo de 2006). «Preclinical evaluation of a potent novel DNA-dependent protein kinase inhibitor NU7441». Cancer Res. 66 (10): 5354-62. PMID 16707462. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-4275.
«Plexxikon Initiates Phase 1 Trial for PLX5568». Archivado desde el original el 12 de junio de 2009.
«Definition of tyrosine kinase inhibitor - NCI Dictionary of Cancer Terms». Archivado desde el original el 11 de mayo de 2008.
https://web.archive.org/web/20100121200323/http://www.nature.com/nrd/journal/v8/n9/full/nrd2871.html "Factors underlying sensitivity of cancers to small-molecule kinase inhibitors"
Rondón, Carlos (19 de diciembre de 2011). «Inhibidores de la tirosina quinasa, una esperanza prometedora.».
http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5291
http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Bosutinib
http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/24826799
Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor, Jingjing Wu, Mingzhi Zhang & Delong Liu; Journal of Hematology & Oncology; DOI: 10.1186/s13045-016-0250-9, 9 March 2016
Na L, Zhijian S, Ye L, Mingming G, Yilu Z, Dongping Z, et al. Abstract 2597: BGB-3111 is a novel and highly selective Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitor. Cancer Res. 2015;75:2597
Tam C, Grigg AP, Opat S, Ku M, Gilbertson M, Anderson MA, et al. The BTK inhibitor, Bgb-3111, is safe, tolerable, and highly active in patients with relapsed/refractory B-cell malignancies: initial report of a phase 1 first-in-human trial. Blood. 2015;126(23):832.
Walter HS, Rule SA, Dyer MJS, Karlin L, Jones C, Cazin B, et al. A phase 1 clinical trial of the selective BTK inhibitor ONO/GS-4059 in relapsed and refractory mature B-cell malignancies. Blood. 2016;127(4):411–9.
Emerging Options May Help Address Challenges With Traditional BTK-Inhibitor Treatment in Lymphomas

Véase también

Enlaces externos

Datos: Q906415
Multimedia: Tyrosine-kinase inhibitors / Q906415

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[pmid16707462-1] Zhao Y, Thomas HD, Batey MA, et al. (mayo de 2006). «Preclinical evaluation of a potent novel DNA-dependent protein kinase inhibitor NU7441». Cancer Res. 66 (10): 5354-62. PMID 16707462. doi:10.1158/0008-5472.CAN-05-4275.

[urlPlexxikon_Initiates_Phase_1_Trial_for_PLX5568-2] «Plexxikon Initiates Phase 1 Trial for PLX5568». Archivado desde el original el 12 de junio de 2009.

[urlDefinition_of_tyrosine_kinase_inhibitor_-_NCI_Dictionary_of_Cancer_Terms-3] «Definition of tyrosine kinase inhibitor - NCI Dictionary of Cancer Terms». Archivado desde el original el 11 de mayo de 2008.

[4] ttps://web.archive.org/web/20100121200323/http://www.nature.com/nrd/journal/v8/n9/full/nrd2871.html "Factors underlying sensitivity of cancers to small-molecule kinase inhibitors"

[5] Rondón, Carlos (19 de diciembre de 2011). «Inhibidores de la tirosina quinasa, una esperanza prometedora.».

[6] ttp://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/5291

[7] ttp://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Bosutinib

[8] ttp://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/24826799

[acalabrutinibJHO-9] Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor, Jingjing Wu, Mingzhi Zhang & Delong Liu; Journal of Hematology & Oncology; DOI: 10.1186/s13045-016-0250-9, 9 March 2016

[10] Na L, Zhijian S, Ye L, Mingming G, Yilu Z, Dongping Z, et al. Abstract 2597: BGB-3111 is a novel and highly selective Bruton’s tyrosine kinase (BTK) inhibitor. Cancer Res. 2015;75:2597

[11] Tam C, Grigg AP, Opat S, Ku M, Gilbertson M, Anderson MA, et al. The BTK inhibitor, Bgb-3111, is safe, tolerable, and highly active in patients with relapsed/refractory B-cell malignancies: initial report of a phase 1 first-in-human trial. Blood. 2015;126(23):832.

[12] Walter HS, Rule SA, Dyer MJS, Karlin L, Jones C, Cazin B, et al. A phase 1 clinical trial of the selective BTK inhibitor ONO/GS-4059 in relapsed and refractory mature B-cell malignancies. Blood. 2016;127(4):411–9.

[13] Emerging Options May Help Address Challenges With Traditional BTK-Inhibitor Treatment in Lymphomas