Memantina

La memantina es un fármaco antagonista no competitivo del receptor NMDA (N-metil-D-aspartato), con afinidad moderada, fuertemente dependiente de voltaje y con cinéticas de bloqueo y desbloqueo rápidas. El bloqueo del receptor NMDA modula los efectos de la elevación patológica del glutamato que es dañino para la función neuronal. De esta forma la memantina reduce la excitotoxicidad inducida por el NMDA, pero aun así permite la activación del receptor para las funciones fisiológicas. Se utiliza para el tratamiento de varias enfermedades neuropsiquiátricas, entre ellas la enfermedad de Alzheimer.[1][2]

Memantina
Identificadores
Número CAS 19982-08-2
Código ATC N06DX01
PubChem 4054
DrugBank DB01043
ChemSpider 3914
UNII W8O17SJF3T
KEGG D08174
ChEMBL 807
Datos químicos
Fórmula C12H21N 
NC12CC3(CC(C1)(CC(C2)C3)C)C
InChI=1S/C12H21N/c1-10-3-9-4-11(2,6-10)8-12(13,5-9)7-10/h9H,3-8,13H2,1-2H3
Key: BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N
Datos clínicos
Nombre comercial
Ver lista
Mezhitin®
Axura®,
Akatinol®
Namenda®
Mimetix®

La memantina ha demostrado tener un efecto beneficioso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer moderada a severa. No obstante, en la enfermedad de Alzheimer leve y moderada no se ha demostrado fehacientemente su utilidad.[3][4]

Descripción

La memantina es un derivado de la amantadina, un antiviral utilizado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.[5]

Enfermedad de Alzheimer y demencia

La memantina se indica para tratar la enfermedad de Alzheimer con expersión moderada a grave,[6] especialmente en individuos que son intolerantes o tienen una contraindicación para los Inhibidor de la acetilcolinesterasa (AChE).[7] Una directriz recomienda considerar el uso de la memantina o de un inhibidor de la AChE en personas en los estadios tempranos o intermedios de la demencia.[8]

La memantina se ha asociado con una mejora modesta de los síntomas de demencia;[9] con pequeños efectos positivos sobre la cognición,[10] el estado de ánimo, el comportamiento y la capacidad de realizar actividades diarias en individuos con enfermedad de Alzheimer moderada a grave.[11][12][13] No parece haber ningún beneficio en la enfermedad leve.[14]

En una revisión de 2017, cuando se agregó la memantina al tratamiento con donepezilo en personas con demencia moderada a grave, se obtuvieron mejoras limitadas.[15] El Instituto Nacional de Excelencia Clínica (NICE) del Reino Unido emitió una guía en 2018 que recomienda considerar la combinación de memantina con donepezilo en pacientes con demencia de moderada a grave.[16]

Trastorno bipolar

La memantina ha sido expuesto a investigaciones como una posible estrategia de aumento en la depresión en el trastorno bipolar,[17][18] pero la evidencia metaanalítica no respalda su utilidad clínica.[19] Casos clínicos proporcionan evidencia de que la memantina tiene un efecto antimaníaco y estabilizador del estado de ánimo con una tolerabilidad y buen perfil de seguridad.[18]

Autismo

Los efectos en el autismo y otros síndromes similares no están claros.[20][21][22][23]

Radioterapia

El consenso de una organización profesional ha recomendado el uso de la memantina para prevenir el deterioro neurocognitivo después de la aplicación y manejo de radioterapia total del cerebro.[24]

Efectos adversos

La memantina es, en general, bien tolerada por los usuarios.[9][18] Las reacciones adversas comunes a los medicamentos (≥1% de las personas) incluyen confusión, mareos, somnolencia, dolor de cabeza, insomnio, agitación o alucinaciones. Los efectos adversos menos comunes incluyen vómitos, ansiedad, hipertonía, cistitis y aumento de la libido.[9][25]

Al igual que con muchos antagonistas de NMDA, la memantina setiene acciones que asemejan un anestésico disociativo a dosis supraterapéuticas.[26] A pesar de los informes aislados, el uso recreativo de la memantina es infrecuente debido a la larga duración y disponibilidad limitada de la droga.[26] También la memantina parece carecer de efectos como la euforia o las alucinaciones.[27]

La memantina tiende a ser generalmente bien tolerada por niños con trastorno del espectro autista aunque su uso en esta población aún no es bien estudiada.[28]

Interacciones con otros fármacos

La memantina potencia los efectos de anticolinérgicos y los agonistas dopaminérgicos. El efecto de fármacos neurolépticos y barbitúricos puede debilitarse en la presencia de la memantina. La terapia combinada con el inhibidor de la colinesterasa donepezilo mostró efectos sinérgicos en estudios de investigación.[29]

Farmacología

Glutamato

Hay evidencias que la disfunción de la neurotransmisión glutamatérgica, que se manifiesta como excitotoxicidad neuronal, tiende a estar involucrada en la etiología de la enfermedad de Alzheimer.[30] Dirigirse al sistema glutamatérgico, específicamente a los receptores NMDA,[6] ofrece un enfoque novedoso para el tratamiento en vista de la eficacia limitada de los fármacos existentes que a su vez son dirigidos al sistema colinérgico.[31]

La memantina es un antagonista no competitivo dependiente del voltaje de baja afinidad en los receptores NMDA glutamatérgicos.[30][32] [33] Al unirse al receptor NMDA con mayor afinidad que los iones Mg2+, la memantina es capaz de inhibir la entrada prolongada de iones Ca2+,[11] en particular de los receptores extrasinápticos, que constituye la base de la excitotoxicidad neuronal.[30] Sin embargo, la baja afinidad, la naturaleza no competitiva y la rápida cinética de desconexión de la memantina a nivel del canal del receptor NMDA preservan la función del receptor en las sinapsis, ya que aún puede activarse mediante la liberación fisiológica de glutamato después de la despolarización de la neurona postsináptica.[34][35] [36] La interacción de la memantina con los receptores NMDA juega un papel importante en la mejoría sintomática que produce el fármaco en la enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, todavía no hay evidencia de que la capacidad de la memantina para proteger contra la excitotoxicidad mediada por el receptor NMDA extrasináptico tenga un efecto modificador de la enfermedad en la enfermedad de Alzheimer, aunque esto se ha sugerido en modelos animales.[35]

El antagonismo de la memantina sobre los receptores NMDA ha despertado interés en su reutilización para enfermedades mentales como el trastorno bipolar,[19] considerando la participación del sistema glutamatérgico en la fisiopatología de los trastornos del estado de ánimo.[37]

Serotonina

La memantina actúa como un antagonista no competitivo del receptor 5-HT 3, con una potencia similar a la del receptor NMDA.[38] Muchos antagonistas de 5-HT3 funcionan como antieméticos, sin embargo, se desconoce la importancia clínica de esta actividad serotoninérgica en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Efectos colinérgicos

La memantina actúa como un antagonista no competitivo en diferentes receptores de acetilcolina nicotínicos neuronales (nAChR) en potencias posiblemente similares a los receptores NMDA y 5-HT3, pero esto es difícil de determinar con precisión debido a la rápida desensibilización de las respuestas de nAChR en estos experimentos. Cabe señalar que la memantina es un antagonista de Alpha-7 nAChR, lo que puede contribuir al empeoramiento inicial de la función cognitiva durante el tratamiento temprano con memantina. Alpha-7 nAChR aumenta rápidamente en respuesta al antagonismo, lo que podría explicar los efectos de mejora cognitiva del tratamiento crónico con memantina.[39] [40] Se ha demostrado que la cantidad de receptores nicotínicos en el cerebro se reduce en la enfermedad de Alzheimer, incluso en ausencia de una disminución general en la cantidad de neuronas, y los agonistas de los receptores nicotínicos se consideran objetivos interesantes para los fármacos contra el Alzheimer.[41]

Dopamina

En un estudio se demostró que la memantina actúa como un agonista en el receptor de dopamina D2HIGH con una afinidad igual o ligeramente mayor que en los receptores NMDA;[42] sin embargo, la relevancia de esto puede ser insignificante, ya que los estudios han demostrado una afinidad muy baja de unión a los receptores D2 en general.[43]

Sigmaérgico

La memantina actúa como agonista del receptor σ1 con baja afinidad (Ki = 2,6 μM).[44] Las consecuencias de esta actividad no están claras, ya que el papel de los receptores sigma en general aún no se comprende bien. Debido a esta baja afinidad, las concentraciones terapéuticas de memantina probablemente sean demasiado bajas para tener algún efecto sigmaérgico, ya que una dosis terapéutica típica es de 20 mg, sin embargo, las dosis excesivas de memantina tomadas con fines recreativos muchas veces mayores que las dosis prescritas pueden activar este receptor.[45]

Historia

La memantina fue sintetizada por primera vez por Eli Lilly and Company en 1968 como un agente antidiabético, pero fue ineficaz para reducir el azúcar en la sangre. Forest Laboratories obtuvo licencia para su desarrollo en los Estados Unidos, así como Lundbeck para otros mercados.[2] Se descubrió luego que la memantina tenía actividad sobre el sistema nervioso central (SNC) y fue desarrollado en Alemania por Merz Pharma en colaboración con Neurobiological Technologies, Inc para la demencia. En Alemania, la actividad sobre el receptor NMDA se descubrió después de que ya habían comenzado las pruebas de laboratorio. La memantina se comercializó por primera vez para la demencia en 1989 con el nombre de Axura.[46]

En los Estados Unidos, se descubrieron algunas actividades del sistema nervioso central en el Children's Hospital of Boston en 1990, y las patentes con licencia de Children's que cubren usos de memantina fuera del campo de la oftalmología se otorgaron a Neurobiological Technologies (NTI) en 1995.[47] En 1998, NTI modificó su acuerdo con Children's para permitir que Merz se hiciera cargo del desarrollo.[48]

En 2000, Merz se asoció con Forest para desarrollar el fármaco para la enfermedad de Alzheimer en los Estados Unidos con el nombre de Namenda.[46]

En 2000, Merz se asoció con Suntory para el mercado japonés y con Lundbeck para otros mercados, incluido Europa;[49] la droga fue comercializada originalmente por Lundbeck bajo el nombre de Ebixa.[46]

En febrero de 2014, cuando se acercaba el vencimiento de la patente de julio de 2015 para la memantina, Actavis, que había adquirido Forest, anunció que estaba lanzando una forma de memantina de liberación prolongada (XR) que se podía tomar una vez al día en lugar de dos veces al día según fuera necesario con la versión de "lanzamiento inmediato" (IR) vigente en ese momento, y que tenía la intención de dejar de vender la versión IR en agosto de 2014 y retirar la autorización de comercialización. Esta es una táctica para frustrar la competencia genérica llamada "salto de producto". Sin embargo, el suministro de la versión XR se quedó corto, por lo que Actavis extendió la fecha límite hasta el otoño. En septiembre de 2014, el fiscal general de Nueva York, Eric Schneiderman, presentó una demanda para obligar a Actavis a seguir vendiendo la versión IR sobre la base de la ley antimonopolio .[50] [51]

En diciembre de 2014, un juez accedió a la solicitud del estado de Nueva York y emitió una orden judicial que impedía que Actavis retirara la versión IR hasta que pudieran lanzarse las versiones genéricas. Actavis apeló y en mayo un panel de la Corte de Apelaciones del Segundo Circuito confirmó la medida cautelar, y en junio Actavis solicitó que su caso fuera escuchado por el panel completo del Segundo Circuito.[52] [53] En agosto de 2015, se denegó la solicitud de Actavis.[54]

Referencias
  1. McKeage, Kate (octubre de 2009). «Memantine. A Review of its Use in Moderate to Severe Alzheimer’s Disease» [Memantina. Una revisión de su uso en la enfermedad de Alzheimer moderada a severa]. CNS Drugs (en inglés) (Springer International Publishing AG.) 23 (10): 881-897. Consultado el 7 de marzo de 2018.
  2. Thomas, Stuart J.; Grossberg, George T. (octubre de 2009). «Memantine: a review of studies into its safety and efficacy in treating Alzheimer’s disease and other dementias» [Memantina: una revisión de estudios respecto de su seguridad y eficacia en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias]. Clin Interv Aging (en inglés) (Dove Press) 4: 367-377. PMID 19851512. Consultado el 6 de marzo de 2018.
  3. Schneider, Lon S.; Dagerman, Karen S.; Higgins, Julian P. T.; McShane, Rupert (agosto de 2011). «Lack of Evidence for the Efficacy of Memantine in Mild Alzheimer Disease» [Falta de evidencia para la eficacia de la memantina en la enfermedad de Alzheimer leve]. Arch Neurol (en inglés) 68 (8): 991-998. PMID 21482915. doi:10.1001/archneurol.2011.69. Consultado el 7 de marzo de 2018.
  4. Reisberg, Barry; Doody, Rachelle; Stöffler, Albrecht; Schmitt, Frederick; Ferris, Steven; Möbius, Hans Jörg (abril de 2003). «Memantine in Moderate-to-Severe Alzheimer's Disease» [Memantina en la enfermedad de Alzheimer moderada a severa]. N Engl J Med (en inglés) (Massachusetts Medical Society) 348: 1333-1341. ISSN 1533-4406. doi:10.1056/NEJMoa013128. Consultado el 7 de marzo de 2018.
  5. Dominguez, Evangelyn; Chin, Ting-Yu; Chen, Chih-Ping; Wu, Tzong-Yuan (diciembre de 2011). «Management of moderate to severe Alzheimer’s disease: Focus on memantine» [Tratamiento de la enfermedad de Alzheimer moderada a severa: foco en la memantina]. Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology (en inglés) (Elsevier) 50 (4): 415-423. ISSN 1028-4559. doi:10.1016/j.tjog.2011.10.004. Consultado el 7 de marzo de 2018.
  6. «¿Cómo se trata la enfermedad de Alzheimer?». National Institute on Aging. Consultado el 9 de mayo de 2023.
  7. Mount C, Downton C (July 2006). «Alzheimer disease: progress or profit?». Nature Medicine 12 (7): 780-784. PMID 16829947. doi:10.1038/nm0706-780.
  8. Page AT, Potter K, Clifford R, McLachlan AJ, Etherton-Beer C (October 2016). «Medication appropriateness tool for co-morbid health conditions in dementia: consensus recommendations from a multidisciplinary expert panel». Internal Medicine Journal 46 (10): 1189-1197. PMC 5129475. PMID 27527376. doi:10.1111/imj.13215.
  9. Rossi S, editor. Australian Medicines Handbook 2006. Adelaide: Australian Medicines Handbook; 2006.
  10. Teng, Chei Tung; Demetrio, Frederico Navas (2006-09). «Memantine may acutely improve cognition and have a mood stabilizing effect in treatment-resistant bipolar disorder». Revista Brasileira de Psiquiatria 28 (3): 252-254. ISSN 1516-4446. doi:10.1590/s1516-44462006000300020. Consultado el 9 de mayo de 2023.
  11. Tanovic, Adnan; Alfaro, Vicente (2006). «Neuroprotección con memantina (antagonista no competitivo del receptor NMDA-glutamato) frente a la excitotoxicidad asociada al glutamato en la enfermedad de Alzheimer y en la demencia vascular». Revista de Neurología 42 (10): 607. ISSN 0210-0010. doi:10.33588/rn.4210.2005252. Consultado el 9 de mayo de 2023.
  12. McShane R, Westby MJ, Roberts E, Minakaran N, Schneider L, Farrimond LE, Maayan N, Ware J, Debarros J (March 2019). «Memantine for dementia». The Cochrane Database of Systematic Reviews 3 (3): CD003154. PMC 6425228. PMID 30891742. doi:10.1002/14651858.CD003154.pub6.
  13. van Dyck CH, Tariot PN, Meyers B, Malca Resnick E (2007). «A 24-week randomized, controlled trial of memantine in patients with moderate-to-severe Alzheimer disease». Alzheimer Disease and Associated Disorders 21 (2): 136-143. PMID 17545739. doi:10.1097/WAD.0b013e318065c495.
  14. Schneider LS, Dagerman KS, Higgins JP, McShane R (August 2011). «Lack of evidence for the efficacy of memantine in mild Alzheimer disease». Archives of Neurology 68 (8): 991-998. PMID 21482915. doi:10.1001/archneurol.2011.69.
  15. Chen R, Chan PT, Chu H, Lin YC, Chang PC, Chen CY, Chou KR (21 de agosto de 2017). «Treatment effects between monotherapy of donepezil versus combination with memantine for Alzheimer disease: A meta-analysis». PLOS ONE 12 (8): e0183586. Bibcode:2017PLoSO..1283586C. PMC 5565113. PMID 28827830. doi:10.1371/journal.pone.0183586.
  16. «Overview | Dementia: assessment, management and support for people living with dementia and their carers | Guidance | NICE». www.nice.org.uk. Archivado desde el original el 12 de agosto de 2020. Consultado el 6 de agosto de 2020.
  17. Naguy, Ahmed (2015). «Add-on Memantine Treatment for a Complicated Case of Juvenile Bipolar Mood Disorder with Co-morbid Obsessive-compulsive Disorder». Journal of Psychiatry 18 (4). ISSN 2378-5756. doi:10.4172/2378-5756.1000291. Consultado el 9 de mayo de 2023.
  18. De Chiara, L., Serra, G., Koukopoulos, A. E., Koukopoulos, A., & Serra, G. (2014). Memantine in the treatment and prophylaxis of bipolar type II mood disorder and co-morbid eating disorder: a case report. Rivista di Psichiatria, 49(4), 192-194.
  19. Bartoli F, Cavaleri D, Bachi B, Moretti F, Riboldi I, Crocamo C, Carrà G (November 2021). «Repurposed drugs as adjunctive treatments for mania and bipolar depression: A meta-review and critical appraisal of meta-analyses of randomized placebo-controlled trials». Journal of Psychiatric Research 143: 230-238. PMID 34509090. doi:10.1016/j.jpsychires.2021.09.018.
  20. «¿Puede un medicamento para la demencia (memantina) ayudar a las personas con trastorno del espectro autista?». www.cochrane.org. Consultado el 9 de mayo de 2023.
  21. Aguirre-Velázquez, Carlos G.; Ruelas-Tapia, José Manuel; Esquer-Sumuano, Manuel (15 de noviembre de 2016). «Efecto de la memantina sobre la conducta y atención conjunta en niños con trastorno del espectro autista». Revista Mexicana de Neurociencia (en español) 17 (3): 60-69. Consultado el 9 de mayo de 2023.
  22. Parr J (January 2010). «Autism». BMJ Clinical Evidence 2010. PMC 2907623. PMID 21729335.
  23. Hong MP, Erickson CA (August 2019). «Investigational drugs in early-stage clinical trials for autism spectrum disorder». Expert Opinion on Investigational Drugs (Informa UK Limited) 28 (8): 709-718. PMID 31352835. doi:10.1080/13543784.2019.1649656.
  24. Vogelbaum MA, Brown PD, Messersmith H, Brastianos PK, Burri S, Cahill D, Dunn IF, Gaspar LE, Gatson NT, Gondi V, Jordan JT, Lassman AB, Maues J, Mohile N, Redjal N, Stevens G, Sulman E, van den Bent M, Wallace HJ, Weinberg JS, Zadeh G, Schiff D (February 2022). «Treatment for Brain Metastases: ASCO-SNO-ASTRO Guideline». Journal of Clinical Oncology 40 (5): 492-516. PMID 34932393. doi:10.1200/JCO.21.02314.
  25. Joint Formulary Committee (2004). British National Formulary (47th edición). London: BMA and the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain. ISBN 978-0-85369-584-4.
  26. Morris H, Wallach J (2014). «From PCP to MXE: a comprehensive review of the non-medical use of dissociative drugs». Drug Testing and Analysis 6 (7–8): 614-632. PMID 24678061. doi:10.1002/dta.1620.
  27. Swedberg MD, Ellgren M, Raboisson P (April 2014). «mGluR5 antagonist-induced psychoactive properties: MTEP drug discrimination, a pharmacologically selective non-NMDA effect with apparent lack of reinforcing properties». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 349 (1): 155-164. PMID 24472725. doi:10.1124/jpet.113.211185. Archivado desde el original el 29 de agosto de 2021. Consultado el 16 de diciembre de 2019.
  28. Clinical handbook of psychotropic drugs for children and adolescents (Tertiary source). Boston, MA: Hogrefe. 2019. pp. 366-369. ISBN 978-1-61676-550-7. OCLC 1063705924.
  29. P. N. Tariot u. a.: Memantine Treatment in Patients With Moderate to Severe Alzheimer Disease Already Receiving Donepezil: A Randomized Controlled Trial. In: J. Am. Med. Assoc. Band 291, Nr. 3, 2004, S. 317–324. PMID 14734594, doi:10.1001/jama.291.3.317.
  30. Carretero Colomer, Marián (1 de enero de 2004). «Memantina». Offarm 23 (1): 108-112. ISSN 0212-047X. Consultado el 9 de mayo de 2023.
  31. Cacabelos R, Takeda M, Winblad B (January 1999). «The glutamatergic system and neurodegeneration in dementia: preventive strategies in Alzheimer's disease». International Journal of Geriatric Psychiatry 14 (1): 3-47. PMID 10029935. doi:10.1002/(SICI)1099-1166(199901)14:1<3::AID-GPS897>3.0.CO;2-7.
  32. Rogawski MA, Wenk GL (2003). «The neuropharmacological basis for the use of memantine in the treatment of Alzheimer's disease». CNS Drug Reviews 9 (3): 275-308. PMC 6741669. PMID 14530799. doi:10.1111/j.1527-3458.2003.tb00254.x.
  33. Robinson DM, Keating GM (2006). «Memantine: a review of its use in Alzheimer's disease». Drugs 66 (11): 1515-1534. PMID 16906789. doi:10.2165/00003495-200666110-00015.
  34. Xia P, Chen HS, Zhang D, Lipton SA (August 2010). «Memantine preferentially blocks extrasynaptic over synaptic NMDA receptor currents in hippocampal autapses». The Journal of Neuroscience 30 (33): 11246-11250. PMC 2932667. PMID 20720132. doi:10.1523/JNEUROSCI.2488-10.2010.
  35. Parsons CG, Stöffler A, Danysz W (November 2007). «Memantine: a NMDA receptor antagonist that improves memory by restoration of homeostasis in the glutamatergic system--too little activation is bad, too much is even worse». Neuropharmacology 53 (6): 699-723. PMID 17904591. doi:10.1016/j.neuropharm.2007.07.013.
  36. Lipton SA (October 2007). «Pathologically activated therapeutics for neuroprotection». Nature Reviews. Neuroscience 8 (10): 803-808. PMID 17882256. doi:10.1038/nrn2229.
  37. Bartoli F, Misiak B, Callovini T, Cavaleri D, Cioni RM, Crocamo C, Savitz JB, Carrà G (July 2021). «The kynurenine pathway in bipolar disorder: a meta-analysis on the peripheral blood levels of tryptophan and related metabolites». Molecular Psychiatry 26 (7): 3419-3429. PMID 33077852. doi:10.1038/s41380-020-00913-1.
  38. Rammes G, Rupprecht R, Ferrari U, Zieglgänsberger W, Parsons CG (June 2001). «The N-methyl-D-aspartate receptor channel blockers memantine, MRZ 2/579 and other amino-alkyl-cyclohexanes antagonise 5-HT(3) receptor currents in cultured HEK-293 and N1E-115 cell systems in a non-competitive manner». Neuroscience Letters 306 (1–2): 81-84. PMID 11403963. doi:10.1016/S0304-3940(01)01872-9.
  39. Buisson B, Bertrand D (March 1998). «Open-channel blockers at the human alpha4beta2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor». Molecular Pharmacology 53 (3): 555-563. PMID 9495824. doi:10.1124/mol.53.3.555. Archivado desde el original el 28 de agosto de 2021. Consultado el 22 de diciembre de 2019.
  40. Aracava Y, Pereira EF, Maelicke A, Albuquerque EX (March 2005). «Memantine blocks alpha7* nicotinic acetylcholine receptors more potently than n-methyl-D-aspartate receptors in rat hippocampal neurons». The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 312 (3): 1195-1205. PMID 15522999. doi:10.1124/jpet.104.077172. Archivado desde el original el 28 de agosto de 2021. Consultado el 16 de diciembre de 2019.
  41. Gotti C, Clementi F (December 2004). «Neuronal nicotinic receptors: from structure to pathology». Progress in Neurobiology 74 (6): 363-396. PMID 15649582. doi:10.1016/j.pneurobio.2004.09.006.
  42. Seeman P, Caruso C, Lasaga M (February 2008). «Memantine agonist action at dopamine D2High receptors». Synapse 62 (2): 149-153. PMID 18000814. doi:10.1002/syn.20472.
  43. «Memantine Ki values». PDSP Ki Database. UNC. Archivado desde el original el 30 de julio de 2022. Consultado el 30 de julio de 2022.
  44. Peeters M, Romieu P, Maurice T, Su TP, Maloteaux JM, Hermans E (April 2004). «Involvement of the sigma 1 receptor in the modulation of dopaminergic transmission by amantadine». The European Journal of Neuroscience 19 (8): 2212-2220. PMID 15090047. doi:10.1111/j.0953-816X.2004.03297.x.
  45. «Pharms - Memantine (also Namenda) : Erowid Exp: Main Index». erowid.org. Archivado desde el original el 7 de noviembre de 2018. Consultado el 7 de noviembre de 2018.
  46. Witt A, Macdonald N, Kirkpatrick P (February 2004). «Memantine hydrochloride». Nature Reviews. Drug Discovery 3 (2): 109-110. PMID 15040575. doi:10.1038/nrd1311.
  47. «Form 10-KSB For the fiscal year ended June 30, 1996». SEC Edgar. 30 de septiembre de 1996. Archivado desde el original el 3 de marzo de 2017. Consultado el 5 de febrero de 2017. NTI-Children's license is included in the filing.
  48. «Cash is king, focus is queen». Silicon Valley Business Journal. 9 de enero de 2000. Archivado desde el original el 5 de febrero de 2017. Consultado el 5 de febrero de 2017.
  49. Staff (15 de agosto de 2000). «Lundbeck signs memantine licensing agreement for Merz+Co». The Pharma Letter. Archivado desde el original el 20 de abril de 2016. Consultado el 6 de abril de 2016.
  50. «Forest Laboratories' Namenda Is Focus of Lawsuit». The New York Times. 15 de septiembre de 2014. Archivado desde el original el 10 de febrero de 2018. Consultado el 24 de agosto de 2017.
  51. Capati VC, Kesselheim AS (April 2016). «Drug Product Life-Cycle Management as Anticompetitive Behavior: The Case of Memantine». Journal of Managed Care & Specialty Pharmacy 22 (4): 339-344. PMID 27023687. doi:10.18553/jmcp.2016.22.4.339.
  52. «Actavis Confirms Appeals Court Ruling Requiring Continued Distribution of Namenda IR». Actavis (en inglés). 22 de mayo de 2015. Archivado desde el original el 18 de noviembre de 2017. Consultado el 24 de agosto de 2017.
  53. «Actavis, Others Plotted To Delay Generic Namenda, Suit Says». Law360 (en inglés). 9 de junio de 2015. Archivado desde el original el 24 de agosto de 2017. Consultado el 24 de agosto de 2017.
  54. «Second Circuit Denies Petition for Actavis Rehearing | David Kleban». Patterson Belknap Webb & Tyler LLP. 12 de agosto de 2015. Archivado desde el original el 24 de agosto de 2017. Consultado el 24 de agosto de 2017.

Enlaces externos
Este artículo ha sido escrito por Wikipedia. El texto está disponible bajo la licencia Creative Commons - Atribución - CompartirIgual. Pueden aplicarse cláusulas adicionales a los archivos multimedia.