Metilentetrahidrofolato reductasa
La metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR) es la enzima limitante de la velocidad en el ciclo del grupo metilo, y se encuentra codificada por el gen MTHFR.[1] La metilentetrahidrofolato reductasa cataliza la conversión del 5,10-metilentetrahidrofolato a 5-metiltetrahidrofolato, un cosustrato para la remetilación de la homocisteína a metionina. Son comunes las variaciones naturales en este gen dentro de la gente sana. Sin embargo se ha reportado que algunas variantes otorgan susceptibilidad a la enfermedad vascular periférica, defectos en el tubo neural, enfermedad de Alzheimer y otras formas de demencia, cáncer colorrectal, y leucemia aguda, no se han reproducido los hallazgos de otros estudios más pequeños y más tempranos. Algunas mutaciones en este gen se encuentran asociadas con deficiencias en la actividad de la metilentetrahidrofolato reductasa.[2][3][4]
Bioquímica
La MTHFR cataliza la siguiente reacción química:
En el paso limitante de la velocidad del ciclo del grupo metilo, la MTHFR reduce irreversiblemente al 5,10-metilentetrahidrofolato (sustrato) a 5-metiltetrahidrofolato (producto).
- El 5,10-metilentetrahidrofolato es necesario para convertir al dUMP en dTMP en la síntesis de novo de la timidina.
- El 5-Metiltetrahidrofolato se utiliza para convertir a la homocisteína (un aminoácido potencialmente tóxico) en metionina por medio de la enzima metionina sintasa. (Nótese que la homocisteína también puede ser convertida en metionina por la enzima betaína-homocisteína metiltransferasa (BHMT); una enzima independiente de folato).
La MTHFR contiene un grupo flavina enlazado como cofactor y hace uso de NAD(P)H como agente reductor.
Estructura
La MTHFR de los mamíferos se encuentra compuesta por un dominio catalítico N-terminal, y un dominio regulatorio C-terminal. La MTHFR tiene al menos dos promotores y dos isoformas (una de 70 KDa y una de 77 KDa).[5]
Regulación
La actividad de la MTHFR puede ser inhibida por la unión de dihidrofolato (DHF)[6] y S-adenosilmetionina (SAM, o AdoMet).[7] La MTHFR también puede ser fosforilada, esto disminuye su actividad aproximadamente en un 20% y permite que sea mucho más fácilmente inhibida por la SAM.[7][8]
Genética
La enzima se encuentra codificada por el gen con el símbolo MTHFR ubicado en el cromosoma 1 en los seres humanos, más específicamente en la localización p36.3.[9] Hay varias variantes en la secuencia del ADN asociada con este gen (polimorfismo genético). En 2000 un reporte informó que el número de polimorfismos asociados a este gen sería superior a 24.[10]
Dos de los polimorfismos más investigados son el C677T (rs1801133) y el A1298C (rs1801131), los cuales son polimorfismos de nucleótido simple (SNP).
Detección de polimorfismos en el gen MTHFR
Se ha desarrollado un método de ARMS-PCR que hace uso de tres juegos de cuatro primers, para la detección simultánea de los polimorfismos C677T y A1298C junto con el polimorfismo A66G MTRR, todo en una única reacción de PCR.[11]
Deficiencia severa de MTHFR
La deficiencia severa de MTHFR es muy rara (se han reportado alrededor de 50 casos alrededor del mundo) y la causada por mutaciones retiene entre el 0 y el 20% de la actividad residual de la enzima.[10] Los pacientes con este defecto exhiben un retraso en el crecimiento, en el desarrollo motor y disfunción en la marcha, convulsiones, inconvenientes neurológicos, y se presenta con niveles extremadamente elevados de homocisteína en plasma y orina, como así también niveles bajos de metionina en plasma.
Como diana farmacológica
Se ha propuesto a los inhibidores de la MTHFR y el ARN antisentido que noquean la expresión de la enzima como terapias para el tratamiento del cáncer.[12] La forma activa del folato, el ácido levomefólico, podría ser un fármaco apropiado para el tratamiento de las enfermedades condicionadas por los polimorfismos de la MTHFR.[13]
Reacción y metabolismo
La reacción global catalizada por la MTHFR se encuentra ilustrada a la derecha de este texto. La reacción hace uso de NAD(P)H como dador de equivalentes de reducción y de un FAD como cofactor. La enzima de E. coli tiene una fuerte preferencia por el NADH como dador, mientras que la enzima de mamíferos es específica para el NADPH.
Lecturas adicionales
- Hickey SE, Curry CJ, Toriello HV (Feb 2013). «ACMG Practice Guideline: lack of evidence for MTHFR polymorphism testing». Genetics in Medicine 15 (2): 153-6. PMID 23288205. doi:10.1038/gim.2012.165.
- Matthews RG (2003). «Methylenetetrahydrofolate reductase: a common human polymorphism and its biochemical implications». Chemical Record 2 (1): 4-12. PMID 11933257. doi:10.1002/tcr.10006.
- Schwahn B, Rozen R (2002). «Polymorphisms in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: clinical consequences». American Journal of Pharmacogenomics 1 (3): 189-201. PMID 12083967. doi:10.2165/00129785-200101030-00004.
- Iqbal MP, Frossard PM (Jan 2003). «Methylene tetrahydrofolate reductase gene and coronary artery disease». JPMA. The Journal of the Pakistan Medical Association 53 (1): 33-6. PMID 12666851.
- Bailey LB (Nov 2003). «Folate, methyl-related nutrients, alcohol, and the MTHFR 677C-->T polymorphism affect cancer risk: intake recommendations». The Journal of Nutrition 133 (11 Suppl 1): 3748S-3753S. PMID 14608109.
- Wiwanitkit V (Jul 2005). «Roles of methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism in repeated pregnancy loss». Clinical and Applied Thrombosis/Hemostasis 11 (3): 343-5. PMID 16015422. doi:10.1177/107602960501100315.
- Muntjewerff JW, Kahn RS, Blom HJ, den Heijer M (Feb 2006). «Homocysteine, methylenetetrahydrofolate reductase and risk of schizophrenia: a meta-analysis». Molecular Psychiatry 11 (2): 143-9. PMID 16172608. doi:10.1038/sj.mp.4001746.
- Lewis SJ, Lawlor DA, Davey Smith G, Araya R, Timpson N, Day IN, Ebrahim S (Apr 2006). «The thermolabile variant of MTHFR is associated with depression in the British Women's Heart and Health Study and a meta-analysis». Molecular Psychiatry 11 (4): 352-60. PMID 16402130. doi:10.1038/sj.mp.4001790.
- Pereira TV, Rudnicki M, Pereira AC, Pombo-de-Oliveira MS, Franco RF (Oct 2006). «5,10-Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphisms and acute lymphoblastic leukemia risk: a meta-analysis». Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention 15 (10): 1956-63. PMID 17035405. doi:10.1158/1055-9965.EPI-06-0334.
- Leclerc D, Rozen R (Mar 2007). «[Molecular genetics of MTHFR: polymorphisms are not all benign]». Médecine Sciences 23 (3): 297-302. PMID 17349292. doi:10.1051/medsci/2007233297.
Referencias
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