Química medicinal

El descubrimiento es la identificación de nuevos compuestos químicos activos, a menudo denominados "Hits/éxitos", que suelen encontrarse mediante el ensayo de compuestos para una actividad biológica deseada.[2] Los primeros éxitos pueden provenir de la readaptación de agentes existentes a nuevos procesos patológicos,[3] y de las observaciones de los efectos biológicos de productos naturales nuevos o existentes de bacterias, hongos,[4] plantas,[5] etc. Además, los éxitos también se originan rutinariamente a partir de observaciones estructurales de "fragmentos" de moléculas pequeñas unidas a dianas terapéuticas (enzimas, receptores, etc.), donde los fragmentos sirven como puntos de partida para desarrollar formas químicamente más complejas por síntesis. Por último, los éxitos también se originan regularmente a partir de pruebas "en masa" de compuestos químicos contra dianas biológicas mediante ensayos bioquímicos o quimioprotésicos, en los que los compuestos pueden proceder de nuevas bibliotecas químicas sintéticas de las que se sabe que tienen propiedades particulares (actividad inhibidora de la quinasa, diversidad o similitud con un fármaco, etc.), o de colecciones de compuestos químicos históricos o bibliotecas creadas mediante química combinatoria. Aunque existen varios enfoques para la identificación y el desarrollo de hits, las técnicas más exitosas se basan en la intuición química y biológica desarrollada en entornos de equipo a lo largo de años de práctica rigurosa orientada exclusivamente al descubrimiento de nuevos agentes terapéuticos.

Es necesario realizar más análisis químicos, primero para identificar los compuestos de "triaje" que no proporcionan series que muestren un SAR adecuado y características químicas asociadas con un potencial de desarrollo a largo plazo, y luego para mejorar las series de éxitos restantes con respecto a la actividad primaria deseada, así como las actividades secundarias y las propiedades fisicoquímicas, de manera que el agente sea útil cuando se administre en pacientes reales. En este sentido, las modificaciones químicas pueden mejorar las geometrías de reconocimiento y unión (farmacóforo) de los compuestos candidatos, y por tanto sus afinidades por sus dianas, así como mejorar las propiedades fisicoquímicas de la molécula que subyacen a los perfiles farmacocinéticos/ farmacodinámicos (PK/PD) y toxicológicos necesarios (estabilidad frente a la degradación metabólica, ausencia de toxicidades genéticas, hepáticas y cardíacas, etc. ) de manera que el compuesto químico o biológico sea adecuado para su introducción en estudios con animales y humanos.

Las etapas finales de la química sintética implican la producción de un compuesto principal en cantidad y calidad adecuadas para permitir la realización de pruebas a gran escala en animales y, posteriormente, de ensayos clínicos en humanos. Esto implica la optimización de la ruta de sintética para la producción industrial a gran escala, y el descubrimiento de la formulación más adecuada del fármaco. La primera de ellas sigue siendo competencia de la química médica, mientras que la segunda conlleva la especialización de la ciencia de la formulación (con sus componentes de química física y de polímeros y ciencia de los materiales). La especialización de la química sintética en la química médica, destinada a la adaptación y optimización de la ruta sintética para síntesis a escala industrial de cientos de kilogramos o más, se denomina síntesis de proceso, e implica un conocimiento profundo de la práctica sintética aceptable en el contexto de las reacciones a gran escala (termodinámica de la reacción, economía, seguridad, etc.). En esta fase es fundamental la transición a requisitos más estrictos de GMP para el abastecimiento de materiales, la manipulación y la química.

La metodología sintética empleada en la química farmacéutica está sujeta a restricciones que no se aplican a la síntesis orgánica tradicional. Debido a la perspectiva de escalar la preparación, la seguridad es de suma importancia. La toxicidad potencial de los reactivos afecta a la metodología.[6][7]

Las estructuras de los productos farmacéuticos se evalúan de muchas maneras, en parte como medio para predecir la eficacia, la estabilidad y la accesibilidad. La regla de los cinco de Lipinski se centra en el número de donantes y aceptores de enlaces de hidrógeno, el número de enlaces rotatorios, el área superficial y la lipofilia. Otros parámetros por los que los químicos medicinales evalúan o clasifican sus compuestos son: la complejidad sintética, la quiralidad, la planicidad y el número de anillos aromáticos.

El análisis estructural de los compuestos principales se realiza a menudo mediante métodos computacionales antes de la síntesis real de los ligandos. Esto se hace por varias razones, entre ellas pero no se limita a: consideraciones de tiempo y financieras (gastos, etc.). Una vez que se ha sintetizado el ligando de interés en el laboratorio, el análisis se realiza mediante métodos tradicionales métodos tradicionales (TLC, RMN, GC/MS y otros).[6]