Étude randomisée en double aveugle

Plaçons-nous dans un cas « binaire » : la personne guérit ou ne guérit pas. Nous avons donc deux groupes, le groupe « m » qui a reçu le médicament et le groupe « p » qui a reçu le placebo.

On supposera que chaque groupe comprend n personnes (ils sont de même taille).

Dans le groupe « m », le nombre de personnes ayant guéri est O_m (O pour « observé »). Dans le groupe « p », le nombre de personnes ayant guéri est O_p. Les taux de guérison respectifs p_m et p_p sont donc :

p_m = O_m/n

p_p = O_p/n

Le tableau de résultat est :

On utilise un test du χ² d'indépendance, ou test du χ² de Pearson : on a deux hypothèses

• l'hypothèse dite « nulle », H₀ : le médicament n'a aucun effet, le taux de guérison est le même dans les deux groupes, l'écart constaté est dû à des fluctuations statistiques ;
• l'hypothèse dite « alternative », H₁ : le médicament est efficace, le taux de guérison est supérieur dans le groupe « m » par rapport au groupe « p ».

Selon l'hypothèse nulle, on peut fusionner les deux groupes. On a donc un groupe de 2×n personnes, et un nombre de guérisons égal à O_m + O_p. Le taux de guérison p₀ dans l'hypothèse nulle est donc

p₀ = (O_m + O_p)/(2×n)

Donc, dans l'hypothèse H₀, le nombre de guérisons dans le groupe « m » comme dans le groupe « p » devrait être E (E pour « espéré », ou « expected » en anglais) :

E = p₀×n

On devrait donc avoir le tableau suivant.

Le χ² est la somme, pour toutes les cases du tableau, des différences au carré entre la valeur théorique et la valeur observée, divisées par la valeur théorique :

${\displaystyle \chi ^{2}={\frac {(E-O_{\mathrm {m} })^{2}}{E}}+{\frac {(E-O_{\mathrm {p} })^{2}}{E}}+{\frac {(n-E-(n-O_{\mathrm {m} }))^{2}}{E}}+{\frac {(n-E-(n-O_{\mathrm {p} }))^{2}}{E}}}$

soit en l'occurrence

${\displaystyle \chi ^{2}={\frac {2\times (E-O_{\mathrm {m} })^{2}+2\times (E-O_{\mathrm {p} })^{2}}{E}}}$

Il faut comparer cette valeur à la valeur tabulée, en considérant un risque d'erreur, typiquement 5 %, et le nombre de degrés de liberté, qui est le produit

(nombre de lignes du tableau - 1)×(nombre de colonnes du tableau - 1),

soit 1 degré de liberté ici. On se place dans le cas d'un test bilatéral, c'est-à-dire que l'on cherche juste à savoir si les valeurs sont différentes ou pas, sans préjuger du sens de la différence.

Donc, pour un risque d'erreur de 5 % :

• si χ² ≤ 3,84, l'hypothèse H₀ est acceptée, on estime que le médicament n'a pas d'effet propre ;
• si χ² > 3,84, l'hypothèse H₀ est rejetée, on estime que le médicament a un effet propre (qui peut être bénéfique ou délétère…).

On a maintenant un groupe « m » de taille n_m avec O_m guérisons, et un groupe « p » de taille n_p avec O_p guérisons. Le tableau des valeurs observées est :

On a

p₀ = (O_m + O_p)/(n_m + n_p).

Dans l'hypothèse H₀, le nombre de guérisons dans le groupe « m » devrait être E_m et le nombre de guérisons dans le groupe « p » devrait être E_p :

E_m = p₀×n_m

E_p = p₀×n_p

On devrait donc avoir le tableau suivant.

Le χ² est :

${\displaystyle \chi ^{2}={\frac {(E_{\mathrm {m} }-O_{\mathrm {m} })^{2}}{E_{\mathrm {m} }}}+{\frac {(E_{\mathrm {p} }-O_{\mathrm {p} })^{2}}{E_{\mathrm {p} }}}+{\frac {(n_{\mathrm {m} }-E_{\mathrm {m} }-(n_{\mathrm {m} }-O_{\mathrm {m} }))^{2}}{E_{\mathrm {m} }}}+{\frac {(n_{\mathrm {p} }-E_{\mathrm {p} }-(n_{\mathrm {p} }-O_{\mathrm {p} }))^{2}}{E_{\mathrm {p} }}}}$

soit

${\displaystyle \chi ^{2}=2\times {\frac {(E_{\mathrm {m} }-O_{\mathrm {m} })^{2}}{E_{\mathrm {m} }}}+2\times {\frac {(E_{\mathrm {p} }-O_{\mathrm {p} })^{2}}{E_{\mathrm {p} }}}}$.

On compare de même cette valeur à la valeur tabulée pour valider ou invalider l'hypothèse nulle.

Exemple

Le groupe « m » a 98 personnes et 19 ont guéri ; le groupe « p » a 101 personnes et 8 ont guéri. On a donc les tableaux suivants :

La probabilité dans l'hypothèse nulle est

p₀ = (19 + 8)/(98 + 101) ≅ 0,136

et les espérances sont

E_m ≅ 13,3

E_p ≅ 13,7

le χ² vaut donc

${\displaystyle \chi ^{2}=2\times {\frac {(13,3-19)^{2}}{13,3}}+2\times {\frac {(13,7-8)^{2}}{13,7}}\simeq 9,6}$

l'hypothèse nulle est donc rejetée avec un risque d'erreur inférieur à 1 % (p = 0,01), puisque χ² > 6,63 ; on peut estimer que le médicament est efficace.

Selon la règle classique, les effectifs théoriques E_i doivent être supérieurs ou égaux à 5 (cf. Test du χ² > Conditions du test). Cela signifie qu'il faut au moins vingt personnes, puisque l'on a quatre classes. Il en faut en fait plus puisque les fréquences sont rarement égales à 0,5.

Si p est la probabilité de l'événement auquel on s'intéresse et n la taille de la population étudiée, alors on estime que l'on doit avoir :

n×p ≥ 5 et n×(1 - p) ≥ 5

puisque (1 - p) est la fréquence de l'événement complémentaire, soit :

n ≥ 5/p et n ≥ 5/(1 - p)

Dans certains cas, l'étude ne classe pas les patients dans des groupes guéris/non-guéris, mais mesure un paramètre chiffrable, par exemple la durée de la maladie (en jours), le taux de telle ou telle substance, la valeur de tel paramètre physiologique (par exemple fraction d'éjection ventriculaire gauche, glycémie, …). Cette quantification — ou numérisation — de la maladie est parfois difficile à faire, par exemple dans le cas de la douleur, de la dépression.

Dans ce cas-là, le paramètre est évalué patient par patient. Il en résulte deux ensembles de valeurs, un pour le groupe « m » et un pour le groupe « p ». Ces ensembles de valeurs sont en général résumés par deux valeurs, la moyenne E_i et l'écart type σ_i :

• la moyenne représente la tendance générale du groupe i ;
• l'écart type représente l'étalement des valeurs.

La première question à se poser est la loi que suivent les valeurs au sein d'un groupe. La plupart du temps, on estime qu'elles suivent une loi normale, mais il faut penser à le vérifier.

On détermine ensuite les intervalles de confiance : pour chacun des groupes, on détermine les valeurs entre lesquelles la moyenne se situerait avec 95 %, ou 99 % de probabilité, si l'on avait accès à une infinité de patients. On utilise pour cela la loi de Student : l'intervalle de confiance est de la forme

[E - t_γ^ni-1·σ ; E + t_γ^ni-1·σ]

où t_γ^ni-1 est le quantile de la loi de Student pour :

• n_i-1 degrés de liberté, n_i étant l'effectif du groupe i ;
• γ est lié au niveau de confiance α par la formule suivante :
  γ = (1-α)/2.

Pour que l'on puisse distinguer les deux groupes, il faut que les espérances E_m et E_p soient suffisamment éloignées pour ne pas figurer dans l'intervalle de confiance de l'autre groupe.

Exemple

Dans le groupe placebo, on détermine que la maladie guérit en moyenne en dix jours, avec un écart type de 2 jours. Si le groupe comprend 100 personnes, alors l'intervalle de confiance pour un niveau de confiance de 95 % est de 6–14 jours (10 - 2×1,984 ≅ 6, 10 + 2×1,984 ≅ 14). Si la moyenne de la durée de la maladie avec le groupe médicament est inférieure à 6, on peut alors dire que le médicament est efficace avec un risque de 2,5 % d'erreur (puisque les 5 % de cas résiduels du groupe placebo sont répartis de part et d'autre de la moyenne, il y en a 2,5 % en dessous de 6). Il faudrait que la moyenne du groupe médicament soit inférieure à 3 jours pour être sûr avec 0,5 % d'erreur (10 - 2×3,390 ≅ 3).

Risque alpha : risque de faux négatif.

Risque bêta : puissance du test (sélectivité entre les deux populations).

• Bonne pratique clinique
• Essai clinique
• Essai randomisé contrôlé

• Méthode et statistiques en médecine, Stéphane Schück, Université de Rennes
• Un problème d'effectif, Opimed

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