Acidurie combinée malonique et méthylmalonique

L'acidurie combinée malonique et méthylmalonique (CMAMMA), également appelée acidémie combinée malonique et méthylmalonique, est une maladie métabolique héréditaire caractérisée par des taux élevés d'acide malonique et d'acide méthylmalonique[1]. Certains chercheurs[Qui ?] ont émis l'hypothèse que la CMAMMA pourrait être l'une des formes les plus courantes d'acidémie méthylmalonique et peut-être l'une des erreurs innées du métabolisme les plus courantes. Comme elle est rarement diagnostiquée, elle passe le plus souvent inaperçue[2],[3].

Acidurie combinée malonique et méthylmalonique
Classification et ressources externes
OMIM et 614265 614265 et 614265
MeSH C580002

Mise en garde médicale

Symptômes et signes

Les phénotypes cliniques de la CMAMMA sont très hétérogènes et vont de symptômes asymptomatiques, légers à sévères[4],[5]. La physiopathologie sous-jacente n'est pas encore comprise[6]. Les symptômes suivants sont rapportés dans la littérature :

Lorsque les premiers symptômes apparaissent dans l'enfance, il s'agit plutôt de troubles métaboliques intermédiaires, alors que chez les adultes, il s'agit généralement de symptômes neurologiques[2],[5].

Causes

La CMAMMA peut être divisée par causalité en deux troubles héréditaires distincts : l'un est un déficit de l'enzyme mitochondriale acyl-CoA synthétase membre de la famille 3, codée par le gène ACSF3 (OMIM # 614265) ; l'autre trouble est un déficit en malonyl-CoA décarboxylase codé par le gène MLYCD (OMIM # 248360)[1],[9].

Diagnostic

En raison d'un large éventail de symptômes cliniques et du fait qu'elle échappe en grande partie aux programmes de dépistage néonatal, on pense que la CMAMMA est une affection insuffisamment reconnue[1],[7].

Programmes de dépistage néonatal

Étant donné que la CMAMMA due à l'ACSF3 n'entraîne pas d'accumulation de méthylmalonyl-CoA, de malonyl-CoA ou de propionyl-CoA, et qu'aucune anomalie n'est observée dans le profil d'acylcarnitine, la CMAMMA n'est pas détectée par les programmes standard de dépistage sanguin des nouveau-nés[5],[2],[7].

Un cas particulier est celui de la province de Québec qui, en plus de l'analyse sanguine, procède également à un dépistage urinaire le 21e jour après la naissance grâce au Programme québécois de dépistage néonatal sanguin et urinaire. Cela rend la province de Québec intéressante pour la recherche sur le CMAMMA, car elle représente la seule cohorte de patients au monde sans biais de sélection[7].

Rapport acide malonique/acide méthylmalonique

En calculant le rapport acide malonique/acide méthylmalonique dans le plasma, on peut clairement distinguer une CMAMMA d'une acidémie méthylmalonique classique. Ceci est vrai pour les personnes qui répondent ou non à la vitamine B12 dans l'acidémie méthylmalonique. L'utilisation des valeurs d'acide malonique et d'acide méthylmalonique dans l'urine ne convient pas pour calculer ce rapport[1].

Dans la CMAMMA due à l'ACSF3, le taux d'acide méthylamonique dépasse celui de l'acide malonique. En revanche, l'inverse est vrai pour la CMAMMA due à une déficience en malonyl-CoA[8],[7].

Tests génétiques

La CMAMMA peut être diagnostiquée par l'analyse des gènes ACSF3 et MLYCD. Le dépistage étendu des porteurs au cours d'un traitement de fertilité peut également identifier les porteurs de mutations du gène ACSF3[10].

Références
  1. (en) Monique G. M. de Sain-van der Velden, Maria van der Ham, Judith J. Jans et Gepke Visser, « A New Approach for Fast Metabolic Diagnostics in CMAMMA », dans JIMD Reports, Volume 30, vol. 30, Springer Berlin Heidelberg, (ISBN 978-3-662-53680-3, PMID 26915364, PMCID 5110436, DOI 10.1007/8904_2016_531, lire en ligne), p. 15–22.
  2. (en) NIH Intramural Sequencing Center Group, Jennifer L Sloan, Jennifer J Johnston et Irini Manoli, « Exome sequencing identifies ACSF3 as a cause of combined malonic and methylmalonic aciduria », Nature Genetics, vol. 43, no 9,‎ , p. 883–886 (ISSN 1061-4036 et 1546-1718, PMID 21841779, PMCID 3163731, DOI 10.1038/ng.908, lire en ligne).
  3. (en) Lisa C. Sniderman, Marie Lambert, Robert Giguère et Christiane Auray-Blais, « Outcome of individuals with low-moderate methylmalonic aciduria detected through a neonatal screening program », The Journal of Pediatrics, vol. 134, no 6,‎ , p. 675–680 (DOI 10.1016/S0022-3476(99)70280-5, lire en ligne).
  4. (en) Ping Wang, Jianbo Shu, Chunyu Gu et Xiaoli Yu, « Combined Malonic and Methylmalonic Aciduria Due to ACSF3 Variants Results in Benign Clinical Course in Three Chinese Patients », Frontiers in Pediatrics, vol. 9,‎ , p. 751895 (ISSN 2296-2360, PMID 34900860, PMCID 8658908, DOI 10.3389/fped.2021.751895, lire en ligne).
  5. (en) A. Alfares, L. D. Nunez, K. Al-Thihli et J. Mitchell, « Combined malonic and methylmalonic aciduria: exome sequencing reveals mutations in the ACSF3 gene in patients with a non-classic phenotype », Journal of Medical Genetics, vol. 48, no 9,‎ , p. 602–605 (ISSN 0022-2593 et 1468-6244, DOI 10.1136/jmedgenet-2011-100230, lire en ligne).
  6. (en) Zeinab Wehbe, Sidney Behringer, Khaled Alatibi et David Watkins, « The emerging role of the mitochondrial fatty-acid synthase (mtFASII) in the regulation of energy metabolism », Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids, vol. 1864, no 11,‎ , p. 1629–1643 (DOI 10.1016/j.bbalip.2019.07.012, lire en ligne).
  7. (en) Alina Levtova, Paula J. Waters, Daniela Buhas et Sébastien Lévesque, « Combined malonic and methylmalonic aciduria due to ACSF3 mutations: Benign clinical course in an unselected cohort », Journal of Inherited Metabolic Disease, vol. 42, no 1,‎ , p. 107–116 (ISSN 0141-8955 et 1573-2665, DOI 10.1002/jimd.12032, lire en ligne).
  8. (en) A. R. Gregg, A. W. Warman, D. R. Thorburn et W. E. O'Brien, « Combined malonic and methylmalonic aciduria with normal malonyl-coenzyme A decarboxylase activity: A case supporting multiple aetiologies », Journal of Inherited Metabolic Disease, vol. 21, no 4,‎ , p. 382–390 (DOI 10.1023/A:1005302607897).
  9. (en) Andrzej Witkowski, Jennifer Thweatt et Stuart Smith, « Mammalian ACSF3 Protein Is a Malonyl-CoA Synthetase That Supplies the Chain Extender Units for Mitochondrial Fatty Acid Synthesis », Journal of Biological Chemistry, vol. 286, no 39,‎ , p. 33729–33736 (PMID 21846720, PMCID 3190830, DOI 10.1074/jbc.M111.291591).
  10. (en) Marie Cosette Gabriel, Stephanie M. Rice, Jennifer L. Sloan et Matthew H. Mossayebi, « Considerations of expanded carrier screening: Lessons learned from combined malonic and methylmalonic aciduria », Molecular Genetics & Genomic Medicine, vol. 9, no 4,‎ (ISSN 2324-9269 et 2324-9269, PMID 33625768, PMCID 8123733, DOI 10.1002/mgg3.1621, lire en ligne).
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