Bévacizumab

Le bévacizumab est le premier anticorps monoclonal dirigé contre le facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (en anglais : Vascular Endothelial Growth Factor ou VEGF). Il a été développé par le laboratoire de Napoleone Ferrara au sein de Genentech. C'est un inhibiteur de l'angiogenèse, qui ralentit la croissance de nouveaux vaisseaux sanguins.

Il est commercialisé sous le nom d'Avastin par les laboratoires Roche, dans le traitement contre certains cancers en 2004 : le cancer colorectal, les cancers du poumon, du sein, du rein et de l'ovaire et le glioblastome[1]. Il est également utilisé en ophtalmologie dans le cadre du traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA).

Historique

Son développement a valu à Napoleone Ferrara, le Prix Albert-Lasker pour la recherche médicale clinique 2010[2].

Indications

Cancer colorectal

La première indication du bévacizumab est le cancer colorectal métastasé, en association avec le fluorouracile[3]. L'adjonction de bévacizumab à l’association fluorouracile/leucovorine offre un bénéfice statistiquement significatif et cliniquement pertinent pour les patients avec un cancer colorectal métastatique non préalablement traités[4].

Cancer du sein

Le bévacizumab est indiqué en association au paclitaxel[5] ou au docetaxel[6] en traitement de première ligne du cancer du sein métastatique.

Ces associations donnent une augmentation de la durée de vie sans récidive[Note 1] de 6 mois et une augmentation de la durée de vie[Note 2] de deux mois[7]. En décembre 2010, la FDA a retiré l'indication du cancer du sein pour le bévacizumab aux États-Unis du fait qu'il n'avait démontré son efficacité et sa sécurité pour les patientes. Les données combinées des quatre différents essais cliniques ont montré que le bévacizumab n'a pas assez augmenté la survie globale ni suffisamment ralentit la progression de la maladie par rapport au risque qu'il représente pour les patientes[8],[9].

En France, en mai 2011, la Haute Autorité de Santé conclut : « Compte tenu du faible gain de survie sans récidive et de l’absence d’amélioration de la survie globale avec l’association bévacizumab/taxane versus taxane, l’intérêt de l’ajout de bévacizumab au paclitaxel est aujourd'hui moins bien établi. Cet intérêt est limité aux patientes négatives aux récepteurs HER2, aux œstrogènes et à la progestérone. »[10].

Cancer du poumon

Le , la FDA a approuvé le bévacizumab administré en association avec le carboplatine et le paclitaxel, comme traitement initial des patients atteints de cancer bronchique non à petites cellules, chez des patients non opérables avec une histologie sans prédominance épidermoïde[11].

L'approbation est basée sur une amélioration significative de la survie globale.

Une étude randomisée multicentrique menée par le Eastern Cooperative Oncology Group (en) (ECOG) a montré une augmentation de la durée de vie de 2 mois chez les patients traités par l'association bévacizumab, carboplatine et paclitaxel par rapport à ceux traités par l'association carboplatine et paclitaxel seuls[11].

Des événements indésirables graves et potentiellement mortels sont survenus plus fréquemment chez les patients recevant l'association bévacizumab, carboplatine et paclitaxel : neutropénie (27 % contre 17 %), fatigue (16 % contre 13 %), hypertension (8 % contre 0,7 %), infection sans neutropénie (7 % contre 3 %), thrombose ou embolie (5 % contre 3 %), pneumonie ou infiltrat pulmonaire (5 % contre 3 %), infections avec neutropénie (5 % contre 2 %), neutropénie fébrile (5 % contre 2 %), hyponatrémie (4 % contre 1 %), protéinurie (3 % contre 0) et céphalées (3 % contre 0,5 %)[11].

Des événements indésirables mortels liés au traitement sont survenus plus fréquemment chez les patients recevant l'association bévacizumab, carboplatine et paclitaxel : hémorragie pulmonaire (2,3 % versus 0,5 %), hémorragie gastro-intestinale, infarctus du système nerveux central, perforation gastro-intestinale, infarctus du myocarde et septicémie neutropénique[11].

Cancer du rein

Une autre indication du bévacizumab concerne le cancer du rein avancé et/ou métastatique, en association avec l'interféron alpha-2a[12]. L'effet thérapeutique est cependant peu significatif avec deux à trois mois de survie entre la cohorte bévacizumab/interféron alpha-2a par rapport à la cohorte interféron alpha-2a seul[13].

Cancers gynécologiques

Dans le cancer épithélial de l'ovaire, une étude a montré une augmentation de la durée de vie de 4 à 8 mois chez les patientes traitées par l'association bévacizumab, carboplatine et paclitaxel par rapport à celles traités par l'association carboplatine et paclitaxel seuls[14].

Dans le cancer du col utérin récidivant ou métastatique, l'addition de bévacizumab à la chimiothérapie conventionnelle augmente la survie de près de quatre mois[15].

Glioblastome

Le bévacizumab stabilise la qualité de vie des patients atteints de glioblastomes et la survie sans progression sans pour autant améliorer la durée de vie, que cela soit en première ligne[16],[17] ou en cas de récidive[18]. Son emploi est autorisé par la FDA américaine dans les cas de glioblastomes récidivants depuis 2009[19].

Dégénérescence maculaire liée à l'âge

Le bévacizumab est également utilisé en ophtalmologie dans le cadre du traitement de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLA) de type exsudative, visant à ralentir l'évolution de la maladie. Le traitement est administré dans l’œil par injection intra-vitréenne.

Officiellement, cette maladie ne fait pas partie de ses indications, du moins en Europe[20]. Le laboratoire produisant le bévacizumab commercialise également un médicament spécifique contre la DMLA, le ranibizumab, dont le coût est bien supérieur. Même s'il existe moins d'études directes prouvant son efficacité que pour son concurrent, le ranibizumab (« Lucentis » de Genentech). Le bévacizumab semble cependant aussi efficace que ce dernier dans cette indication, mais le taux de complications est un peu supérieur[21],[22],[23].

Le bévacizumab tend ainsi à être largement utilisé dans certains pays essentiellement en raison de son prix réduit[réf. nécessaire].

Le , en France, le décret qui autorise les recommandations temporaires d’utilisation (RTU) élargies a été publié dans le Journal Officiel[24]. À partir du 1er septembre 2015, sur décision du ministère de la santé, le médicament est remboursé en France dans le traitement de la DMLA[25] et ce malgré les réticences du laboratoire qui estime que le médicament n'est pas adapté à cette utilisation[26]. Ce laboratoire, également producteur du concurrent plus cher, conteste ainsi l’autorisation d’utilisation dans la dégénérescence maculaire liée à l’âge devant le Conseil d’État[27].

Il faut préciser que le « Lucentis » de Genentech jouit de publicité, notamment sur les radios les plus écoutées de France, depuis une dizaine d'années, ce qui est parfaitement légal et même encouragé par les pouvoirs publics (finance les médias et lutte contre une maladie). De fait, en octobre 2015, il est l'un des médicaments les plus vendus en France, et le quatrième « médicament le plus coûteux en France (délivrés en officine) », si on multiplie son nombre de remboursements par son prix. L'Assurance maladie et l'Union Française des Consommateurs souhaitent favoriser son concurrent moins cher pour réduire le coût, le laboratoire répond que le service médical rendu du concurrent moins cher est moindre (taux de complications un peu supérieur)[28].

Effets secondaires

Une néphropathie induite par le médicament se montre dans certains cas ; une étude japonaise de 2014 décrit une insuffisance rénale en raison d'une microangiopathie thrombotique lors de l'usage de ce produit. Les autorités sanitaires ont récemment ajoutés à une section des « effets négatifs importants » dans la notice du bévacizumab[29].

Divers

Le bévacizumab fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[30].

Notes et références

Notes
  1. En anglais : progression-free survival.
  2. En anglais : overall survival.

Références
  1. (en)N. Ferrara, K.J. Hillan, H.P0 Gerber, W. Novotny, Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer, Nat. Rev. Drug Discov., 2004;3:391-400.
  2. (en) Lasker~DeBakey Clinical Medical Research Award - Award Description sur le site de la Fondation Lasker.
  3. (en)F.F. Kabbinavar et al., « Combined analysis of efficacy: the addition of bevacizumab to fluorouracil/leucovorin improves survival for patients with metastatic colorectal cancer », Journal of clinical oncology, vol. 23, no 16,‎ , p. 3706-3712 (PMID 15867200, lire en ligne, consulté le )
  4. (en)F.F. Kabbinavar et al., « Addition of bevacizumab to fluorouracil-based first-line treatment of metastatic colorectal cancer: pooled analysis of cohorts of older patients from two randomized clinical trials », Journal of clinical oncology, vol. 27, no 2,‎ , p. 199-205 (PMID 19064978, lire en ligne, consulté le ).
  5. (en)K. Miller et al., « Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer », The New England journal of medicine, vol. 357, no 26,‎ , p. 2666-2676 (PMID 18160686, lire en ligne, consulté le ).
  6. (en)D.W. Miles et al., « Phase III study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer », Journal of clinical oncology, vol. 28, no 20,‎ , p. 3239-3247 (PMID 20498403, lire en ligne, consulté le )
  7. (en)A.J. Montero et al., « A cost-benefit analysis of bevacizumab in combination with paclitaxel in the first-line treatment of patients with metastatic breast cancer », Breast cancer research and treatment, vol. 132, no 2,‎ , p. 747-751 (PMID 22200867, lire en ligne, consulté le ).
  8. (en) « FDA begins process to remove breast cancer indication from Avastin label », FDA news release,‎ (lire en ligne, consulté le ).
  9. (en) Andrew Pollack, « F.D.A. Rejects Use of Drug in Cases of Breast Cancer », NY Times,‎ (lire en ligne, consulté le ).
  10. Synthèse d'avis de la Haute Autorité de Santé (France), mai 2011.
  11. (en)M.H. Cohen et al., « FDA drug approval summary: bevacizumab (Avastin) plus Carboplatin and Paclitaxel as first-line treatment of advanced/metastatic recurrent nonsquamous non-small cell lung cancer », The oncologist, vol. 12, no 6,‎ , p. 713-718 (PMID 17602060, lire en ligne, consulté le ).
  12. (en)B. Escudier et al., « Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN): final analysis of overall survival », Journal of clinical oncology, vol. 28, no 13,‎ , p. 2144-2150 (PMID 20368553, lire en ligne, consulté le ).
  13. (en)B.I. Rini et al., « Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: final results of CALGB 90206 », Journal of clinical oncology, vol. 28, no 13,‎ , p. 2137-2143 (PMID 20368558, lire en ligne, consulté le ).
  14. (en)T.J. Perren, « A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer », The New England journal of medicine, vol. 365, no 26,‎ , p. 2484-2496 (PMID 22204725, lire en ligne, consulté le ).
  15. Tewari KS, Sill MW, Long HJ et al. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer, N Engl J Med, 2014;370:734-743.
  16. Chinot OL, Wick W, Mason W et al. Bevacizumab plus radiotherapy-temozolomide for newly diagnosed glioblastoma, N Engl J Med, 2014;370:709-722.
  17. Gilbert MR, Dignam JJ, Armstrong TS et al. A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma, N Engl J Med, 2014;370:699-708.
  18. (en)Kreisl TN, Kim L, Moore K et al. Phase II trial of single-agent bevacizumab followed by bevacizumab plus irinotecan at tumor progression in recurrent glioblastoma, J Clin Oncol, 2009;27:740-745.
  19. (en)Cohen MH, Shen YL, Keegan P, Pazdur R, FDA drug approval summary: bevacizumab (Avastin) as treatment of recurrent glioblastoma multiforme, Oncologist, 2009;14:1131-1138.
  20. Notice du médicaments sur le site de l'agence européenne du médicament.
  21. UFC - Que Choisir, « Traitement de la DMLA - Avastin / Lucentis: après l’Autorité de la Concurrence, l’UFC – Que Choisir saisit les pouvoirs publics - UFC-Que Choisir » (consulté le )
  22. (en) Rosenfeld PJ, « Intravitreal avastin: the low cost alternative to lucentis? », Am J Ophthalmol, 2006;142:141–143.
  23. (en) The CATT Research Group. « Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration » N Engl J Med, 2011;364:1897-1908.
  24. Décret n° 2014-1703 du 30 décembre 2014 modifiant les règles relatives à l'élaboration de recommandations temporaires d'utilisation établies en application du I de l'article L. 5121-12-1 du code de la santé publique
  25. « Marisol Touraine autorise le remboursement du médicament Avastin », sur www.social-sante.gouv.fr (consulté le )
  26. « Ophtalmo : l'État impose l'Avastin pour raisons économiques » (consulté le )
  27. UFC - Que Choisir, « Avastin - Disponible aujourd’hui - UFC-Que Choisir » (consulté le )
  28. Quels sont les médicaments les plus coûteux en France ?, Chloé Hecketsweiler, Le Monde, citant l'Assurance maladie 16 octobre 2015
  29. (ja) M Tomita et al., « A case of thrombotic microangiopathy with glomerular subendothelial IgA deposition due to bevacizumab », Nihon Jinzo Gakkai Shi., vol. 56, no 5,‎ (PMID 25130034)
  30. WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013.

Voir aussi

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