Bisphosphonate

Les bisphosphonates[1], ou diphosphonates, sont des molécules indiquées dans le traitement de l’ostéoporose, de la maladie osseuse de Paget et dans certains cas de métastases osseuses ou de myélome multiple.

Historique

Les premières synthèses des bisphosphonates remontent aux années 1800 mais c'est seulement depuis vers 1965 qu'ils sont réellement utilisés dans les traitements. Même l'étidronate, le premier bisphosphonate à être utilisé chez l'homme, a été synthétisé il y a plus de 100 ans[2].

Histoire des bisphosphonates

Les premiers bisphosphonates ont principalement été utilisés comme inhibiteurs de corrosion, mais aussi comme agents complexants dans les industries du textile, des engrais et du pétrole, ainsi que pour de nombreux autres processus industriels.

La découverte des effets biologiques des bisphosphonates fut publiée dans les études sur les mécanismes de calcification et le rôle de pyrosphophate.

Lors des premières utilisations cliniques, les bisphosphonates ont été utilisés en tant qu'inhibiteurs de la calcification. Ils étaient également utilisés comme agents d'imagerie osseuse.

Mode d'action

Les molécules de bisphosphonate simulent, par leurs formes, la molécule de pyrophosphate qui se trouve dans l'os. Cependant, à la différence du pyrophosphate, elles ne sont que très difficilement résorbées par les ostéoclastes, cellules qui habituellement résorbent l'os ancien pendant que les ostéoblastes en fabriquent du nouveau. Les bisphosphonates, contenant un groupe azote (toutes sauf l'étidronate), inhibent l'enzyme farnésyl-pyrophosphate synthase des ostéoclastes, indispensable à leur fonction[3].

Indications

Ils diminuent le risque de fractures dues à la déminéralisation osseuse secondaire à la ménopause[4].

Les bisphosphonates sont le traitement de prédilection pour l’hypercalcémie paranéoplasique (tumorale) car ils inhibent la résorption osseuse pathologique.

La résorption osseuse, accélérée dans l'ostéogenèse imparfaite, est ralentie par les bisphosphonates.

Les différents bisphosphonates
Substance active Nom commercial Administration Indication Puissance
Étidronate ou acide étidroniqueDidronel, Osteodidronelorale Ostéoporose1
Clodronate ou acide clodroniqueBonefos, Clastoban, Lytosorale ou parentérale Onco-hématologie10
Tiludronate ou acide tiludroniqueSkelidorale Maladie de Paget10
Pamidronate ou acide pamidroniqueAredia, Ostepam, Pamidrin, Paminjectparentérale Onco-hématologie,

Maladie de Paget

 100
Alendronate ou acide alendroniqueFosamax, Fosavance, Adrovanceorale Ostéoporose1 000
Risédronate ou acide risédroniqueActonelorale Onco-hématologie,

Maladie de Paget, Ostéoporose

 1 000-5 000
Ibandronate ou acide ibandroniqueBondronat, Bonvivaorale ou parentérale Onco-hématologie,

Maladie de Paget, Ostéoporose

 10 000
Zolédronate ou acide zolédroniqueZometa, Aclastaparentérale Onco-hématologie,

Maladie de Paget,

Ostéoporose

 15 000

L'étidronate ne contient pas de groupe azote et le niveau de preuve de son efficacité est moindre que pour les autres molécules[5]. Le clodronate et le tiludronate ne sont pas azotés non plus.

Efficacité

Ils diminuent le risque de fractures chez la femme ménopausée. Il n'existe cependant pas d'études comparant l'efficacité des différents bisphosphonates[5].

Ils diminuent également les calcifications artérielles mais sans effet démontré sur le risque de survenue d'accidents cardio-vasculaires[6].

Un effet antitumoral a été suspecté[7] mais pas confirmé[8].

Effets secondaires possibles
  • Inflammations et lésions oculaires
  • Douleurs osseuses
  • Irritation gastrique et œsophagienne
  • Ulcérations sur les gencives
  • Nécrose des os maxillaire ou mandibulaire : assez fréquente lors de la prescription de bisphosphonates à hautes doses dans le cadre des traitements des cancers[9], cette complication est exceptionnelle aux petites doses utilisées dans l'ostéoporose[10].
  • Ostéopétrose
  • Fibrillation auriculaire, notamment avec l'acide zolédronique[11]
  • Phlébite de condition, en cas d'injection[12].

Un effet secondaire paradoxal serait la survenue de fracture spontanée de la diaphyse du fémur[13]. Cela pourrait être dû à une inhibition du remodelage osseux pouvant fragiliser l'os[14]. Ce risque est cependant extrêmement faible et la responsabilité des bisphosphonates reste discutée[15]. Pour l'AFSSAPS, des douleurs, une faiblesse ou une gêne ressenties dans la cuisse ou la hanche pendant le traitement sont des motifs de consultation immédiate[16].

Certains effets secondaires peuvent être très graves.

La biodisponibilité (taux d’absorption) est faible, et fortement perturbée par l'alimentation et un certain nombre d'ions. De ce fait, les bisphosphonates doivent impérativement se prendre à jeun, et le patient ne doit rien absorber pendant 30 à 60 minutes après la prise du bisphosphonate.

Pour éviter les irritations de l'œsophage, le patient doit rester en position verticale (assis ou debout) jusqu'à ce qu'il ait mangé.


Références
  1. Avec le préfixe bis-, et non bi-.
  2. (en) « Bisphosphonates: the first 40 years », (consulté le )
  3. (en) Russell RG, Watts NB, Ebetino FH, Rogers MJ. « Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy » Osteoporos Int. 2008;19:733-59. PMID 18214569
  4. (en) JP Bilezikian. « Efficacy of bisphosphonates in reducing fracture risk in postmenopausal osteoporosis » Am. J. Med. 2009;122:Suppl:S14-S21 PMID 19187808
  5. (en) Poole KE, Compston JE, « Bisphosphonates in the treatment of osteoporosis » BMJ 2012;344:e3211
  6. Kranenburg G, Bartstra JW, Weijmans M et al. Bisphosphonates for cardiovascular risk reduction: a systematic review and meta-analysis, Atherosclerosis, 2016;252:106-115
  7. Coleman R, Powles T, Paterson A et al. Adjuvant bisphosphonate treatment in early breast cancer: meta-analyses of individual patient data from randomised trials, Lancet, 2015;386:1353-1361
  8. Hue TF, Cummings SR, Cauley JA et al. Effect of bisphosphonate use on risk of postmenopausal breast cancer: results from the randomized clinical trials of alendronate and zoledronic acid, JAMA Intern Med, 2014;174:1550-1557
  9. A. Khan. « Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates » BMJ 2010;340:c246.
  10. (en) Mavrokokki T, Cheng A, Stein B, Goss A. « Nature and frequency of bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaws in Australia » J Oral MaxillofacSurg. 2007;65:415-23. PMID 17307586
  11. (en) Black DM et al. « Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis » N Engl J Med. 2007;356(18):1809-22. PMID 17476007
  12. (en) « Bisphosphonate Side-Effects », sur News-Medical.net, (consulté le )
  13. (en) Lenart BA, Lorich DG, Lane JM. « Atypical fractures of the femoral diaphysis in postmenopausal women taking alendronate » N Engl J Med. 2008;358:1304-6. PMID 18354114
  14. (en) Odvina CV, Zerwekh JE, Rao DS, Maalouf N, Gottschalk FA, Pak CY. « Severely suppressed bone turnover: a potential complication of alendronate therapy », J Clin Endocrinol Metab, 2005;90:1294-301. PMID 15598694
  15. (en) Black DM, Kelly MP, Genant HK et al. « Bisphosphonates and fractures of the subtrochanteric or diaphyseal femur », N Engl J Med, 2010;362:1761-71. PMID 20335571
  16. « Biphosphonates : des médicaments paradoxaux », sur VIDAL (consulté le )
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