Brexpiprazole

Le Brexpiprazole (code produit: OPC-34712) est un agoniste partiel des récepteurs de dopamine D₂ développé par Otsuka et Lundbeck[2]. Son nom commercial est Rexulti. Il est actuellement en phase d'étude clinique pour le traitement de la dépression majeure, de la schizophrénie et du trouble du déficit de l'attention [3]. Le produit a été initialement conçu pour offrir une alternative à l'aripiprazole, offrant une plus grande efficacité et moins d'effets secondaires (notamment akathisie, agitation psychomotrice et insomnies[4]. Mais à ce jour, seule une étude comparant l'aripiprazole est terminée et ne démontre aucune différence d'efficacité entre aripiprazole et brexpiprazole [5].

Identification
Brexpiprazole

Nom UICPA	7-{4-[4-(1-benzothiophén-4-yl)pipérazin-1-yl]butoxy}quinoléin-2(1H)-one
N^o CAS	913611-97-9
N^o ECHA	100.242.305
PubChem	11978813
SMILES	O=C5/C=C\c4ccc(OCCCCN3CCN(c1cccc2sccc12)CC3)cc4N5 PubChem, vue 3D
InChI	InChI : vue 3D InChI=1/C25H27N3O2S/c29-25-9-7-19-6-8-20(18-22(19)26-25)30-16-2-1-11-27-12-14-28(15-13-27)23-4-3-5-24-21(23)10-17-31-24/h3-10,17-18H,1-2,11-16H2,(H,26,29) InChIKey : ZKIAIYBUSXZPLP-UHFFFAOYAG Std. InChI : vue 3D InChI=1S/C25H27N3O2S/c29-25-9-7-19-6-8-20(18-22(19)26-25)30-16-2-1-11-27-12-14-28(15-13-27)23-4-3-5-24-21(23)10-17-31-24/h3-10,17-18H,1-2,11-16H2,(H,26,29) Std. InChIKey : ZKIAIYBUSXZPLP-UHFFFAOYSA-N
Propriétés chimiques
Formule	C₂₅H₂₇N₃O₂S
Masse molaire[1]	433,566 ± 0,028 g/mol C 69,26 %, H 6,28 %, N 9,69 %, O 7,38 %, S 7,4 %,
Données pharmacocinétiques
Métabolisme	hépatique
Excrétion	rénale et fécale

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Pour Ostuka, le brexpiprazole est destiné à être le successeur de l'antipsychotique aripiprazole[6], dont le brevet américain expire en octobre 2014 (mais qui bénéficie d'une extension de 6 mois due à l'exclusivité pédiatrique)[7].

Efficacité

En mai 2011, Otsuka a communiqué les résultats d'un essai clinique évaluant le brexpiprazole comme traitement d'appoint de la dépression majeure, chez des patients qui n'ont pas répondu à au moins une monothérapie (réponse évaluée selon l'échelle de dépression de Hamilton). Chez les patients recevant une dose de 1,5 mg de brexpiprazole, les chercheurs ont observé une baisse significative du score sur l'Échelle de dépression de Montgomery et Åsberg[8].

En 2011, Otsuka a présenté les résultats d'un essai de phase II évaluant le brexiprazole dans le traitement de la schizophrénie. Les résultats ont été faussés par une réponse placebo très élevée: la supériorité du brexpiprazole et de l'aripiprazole (pris comme comparateur), mesurée selon l'échelle des symptômes positifs et négatifs, n'est pas statistiquement significative[9].

Effets secondaires et interactions

Les effets secondaires les plus courants observés avec le brexpiprazole sont des akathisies, des infections des voies aériennes supérieures, des prises de poids, des nasopharyngites, des maux de tête et des insomnies[8]^,[9].

Comme l'aripiprazole, le brexpiprazole serait un substrat pour les cytochromes CYP2D6 et CYP3A4. Les patients participants aux essais cliniques sont priés d'éviter de consommer certains agrumes comme le fruit du bigaradier.

Par ailleurs, le brexpiprazole a une plus longue demi-vie (environ 91 h) que l'aripiprazole (environ 75 h), et comme l'aripirazole, il est transformé en un métabolite actif.

Pharmacologie

Selon les communiqués de presse d'Otsuka, le brexpiprazole agirait sur différents systèmes:

comme agoniste partiel des récepteurs de dopamine D₂
comme antagoniste des récepteurs de sérotonine 5-HT_2A
comme antagoniste des récepteurs d'adrenaline α₁

De plus, les résultats des essais de phase I indiquent une activité:

comme agoniste partiel des récepeteurs 5-HT_1A
comme antagoniste des récepteurs 5-HT₇

Notes et références

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[1] Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.

[partenariatLundbeck-2] ttp://investor.lundbeck.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=622993

[pipelineOtsuka-3] ttp://www.otsuka.com/en/rd/pharmaceuticals/pipeline/pdf.php?financial=158

[résumésurotsuka-4] ttp://investing.businessweek.com/research/stocks/private/snapshot.asp?privcapId=6821030

[5] (en) « Brexpiprazole (OPC-34712) Trial in the Treatment of Adults With Acute Schizophrenia - Full Text View - ClinicalTrials.gov », sur clinicaltrials.gov (consulté le 11 novembre 2019)

[brexhéritiera-6] ttp://www.accessmylibrary.com/article-1G1-247731102/otsuka-hd-places-top.html

[brevet-7] ttp://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/docs/patexclnew.cfm?Appl_No=021436&Product_No=001&table1=OB_Rx

[résultatsdépression2011-8] ttp://www.businesswire.com/news/home/20110515005031/en/Otsuka-Pharmaceutical-Ltd.-Announces-Results-Phase-2

[résultatsschizo2011-9] ttp://www.cmellc.com/psychcongress/2011/abstracts/140.html