Naproxcinod

Le Naproxcinod (Nitronaproxen, AZD-3582, HCT-3012) est un médicament anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) de la classe des CINODs qui peut être utilisé dans le traitement des signes de l'arthrose et des états douloureux aigus. Le Naproxcinod est le médicament phare développé par la société de biotechnologie française Nicox. Il s’agit d’un composé anti-inflammatoire donneur d’oxyde nitrique unique et le premier de la classe des CINODs (Inhibiteurs de Cyclooxygénase Donneurs d’Oxyde Nitrique). Cette molécule est composée du Naproxène ainsi qu'une molécule d'oxyde nitrique connue pour ses utilisations thérapeutiques.

Naproxcinod
Identification
Nom UICPA (2S)-2-(6-méthoxynaphtalén-2-yl)propanoate de 4-nitrooxybutyle
No CAS 163133-43-5
Code ATC M01AE18
PubChem 9884642
SMILES
InChI
Propriétés chimiques
Formule C18H21NO6  [Isomères]
Masse molaire[1] 347,362 4 ± 0,017 9 g/mol
C 62,24 %, H 6,09 %, N 4,03 %, O 27,64 %,
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

La technologie de Nicox est basée sur l'ajout d'un groupe donneur d’oxyde nitrique (NO) sur des médicaments conventionnels afin de créer de nouvelles entités chimiques. Cette utilisation de l'oxyde nitrique pourrait permettre d'améliorer à la tolérance et l'efficacité des médicaments existants mais aussi permettre leur utilisation dans différentes applications thérapeutiques. Le Prix Nobel de Médecine et de Physiologie fut décerné en 1998 à Ferid Murad, Robert F. Furchgott, et Louis J. Ignarro pour leurs travaux sur les fonctions de neurotransmission du NO. Ces travaux sont à l'origine de la fondation de Nicox. L'oxyde nitrique apparait dans près de 3000 articles médicaux et biologiques chaque année.

En , la revue Scientific American a distingué le Naproxcinod dans sa liste annuelle des 10 médicaments les plus prometteurs[2].

Caractéristiques du Naproxcinod

Efficacité sur la douleur

Les trois études de phase III menées par Nicox ont permis de démontrer que le Naproxcinod était efficace pour lutter à la fois contre les douleurs de l'arthrose du genou mais aussi contre celles de l'arthrose de la hanche[3]. De plus des études de phase 2 avaient permis de conclure que le Naproxcinod avait la même efficacité que le rofécoxib pour lutter contre la douleur de l'arthrose du genou[4].

Profil de tension artérielle similaire à un placebo

Les risques cardiovasculaires engendrés par les COX 2 comme le rofécoxib, retiré du marché ou le célécoxib, sont en partie dus à une faible augmentation de la tension artérielle, en particulier chez les sujets hypertendus. Les AINS sont responsables, chaque année en France, de nombreux décès[5].

D'après Jacob Karsh Professeur de médecine (Université d'Ottawa) : Certains risques des AINS traditionnels étaient bien connus avant l'apparition des inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase 2 (COX 2) ou coxibs. Chaque année, 16 000 décès aux États-Unis et 1 900 au Canada étaient attribuables à des perforations, obstructions ou saignements gastriques provoqués par les AINS. L'utilisation des AINS était en outre compliquée par d'autres effets secondaires, notamment l'hypertension, l'insuffisance cardiaque et l'insuffisance rénale[6].

Le naproxcinod est métabolisé par le foie pour donner du naproxène et un groupement donneur d’oxyde nitrique, et l’oxyde nitrique endothélial joue un rôle important dans le contrôle de la pression artérielle. La technologie de NicOx pourrait par conséquent doter le naproxcinod d’un profil de pression artérielle amélioré et des mesures de pression artérielle ont été effectuées pendant le programme de phase 3 pour explorer cette possibilité. Ces résultats ont été publiés par Nicox le dans une étude 304 comprenant environ 2 800 patients[7]. Cette caractéristique semble particulièrement importante dans la mesure où la moitié des patients souffrant d'arthrose sont aussi hypertendus.

Tolérance gastrique

La sécurité cardiovasculaire des médicaments de la classe des AINS est au cœur des préoccupations de la communauté médicale. Mais ces produits ont aussi été associés à des effets secondaires gastro-intestinaux, allant de simples indispositions gastriques à des saignements pouvant être mortels.

Diverses études ont montré que le Naproxcinod possédait un meilleur profil gastrique que le Naproxène notamment en ce qui concernait la muqueuse gastro-duodénale sans faire disparaitre les risques de pathologie de l'estomac. > Sécurité d'emploi du naproxcinod.[réf. nécessaire]

L'impact d'une baisse de la tension artérielle

Lors des réunions concernant les AINS, la Food & Drug Administration FDA a mis en évidence le rôle important de limiter l'augmentation de la tension artérielle[8].

La capacité du Naproxcinod à ne pas augmenter la pression artérielle réduit ainsi une partie importante des risques cardiovasculaires liés à l'utilisation d'AINS.[réf. nécessaire]

Le Dr Garret FitzGerald, Professeur de Médicine et de Pharmacologie à l’« University of Pennsylvania School of Medicine », a commenté : « Ces derniers résultats sur le naproxcinod renforcent ceux des études précédentes. Ils montrent un profil de pression artérielle similaire au placébo dans une large population de patients arthrosiques traités de façon chronique dans trois études majeures de phase 3. Ces résultats révèlent également que le naproxcinod est moins susceptible d’augmenter la pression artérielle que le naproxène, un AINS couramment utilisé. La prise de conscience croissante de la prévalence de l’hypertension parmi les patients souffrant d’arthrose et sa pertinence en tant que complication liée à l’utilisation des AINS suggèrent que le naproxcinod sera une nouvelle option intéressante pour les médecins »[9] Cette étude confirme que le naproxinod élève la pression artérielle systolique même si c'est dans une plus petite portion de population étudiée par rapport au naproxène.

La suite du développement et la commercialisation

NicOx a terminé un programme règlementaire de phase 3 pour le naproxcinod chez des patients atteints d’arthrose du genou (études 301 et 302) et de la hanche (étude 303), les trois études montrant des résultats statistiques hautement significatifs sur les trois critères d’évaluation principaux portant sur l’efficacité[Lesquels ?].

NicOx a soumis un dossier de New Drug Application (NDA) pour le naproxcinod en septembre 2009 auprès de la Food and Drug Administration américaine (FDA).

Le comité d'expert de la FDA n'a pas été convaincu : 14 contres 1 pour 1 abstention. La FDA a suivi le comité d'expert, rejet de la demande de Nicox.

Pour le marché européen, un dossier de demande d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM – Marketing Authorization Application, MAA) a été soumis auprès de l’Agence Européenne des Médicaments (European Medicines Agency, EMEA) le , dossier recevable le . Dans le cas d'un accord, la commercialisation aurait pu débuter, avec un partenaire, à la fin de l'année 2010.

NicOx a annoncé le sa décision de retirer le dossier de demande d'Autorisation de Mise sur le Marché du naproxcinod soumis auprès de l'EMEA en vue d'une commercialisation en Europe.

Notes
  1. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  2. (en) , Special Report: 10 Promising Treatments for World's Biggest Health Threats, By Charles Q. Choi. 2006
  3. (fr) Naproxcinod : Signes et symptômes de l’Arthrose – Phase 3
  4. Schnitzer TJ, Kivitz AJ, Lipetz RS, Sanders N, Hee A. Comparison of the COX-inhibiting nitric oxide donator AZD3582 and rofecoxib in treating the signs and symptoms of Osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum. 2005 Dec 15;53(6):827-37 PMID 16342089
  5. Revue par le Pr René-Marc Flipo service rhumatologie CHU Lille
  6. article complet
  7. (fr) Nouveaux résultats positifs pour le Naproxcinod, Les Echos, 17/12/2008
  8. (en) Analysis of FDA COX-2 Advisory Committee Meeting, 2005
  9. (fr) Résultats cliniques de l'étude 304 , Nicox, 2008

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