CTCF

Le répresseur transcriptionnel CTCF, également connu sous le nom de 11-zinc finger protein ou facteur CCCTC-binding est un facteur de transcription qui est codé par le gène CTCF chez l'homme[1],[2]. CTCF est impliqué dans de nombreux processus cellulaires, notamment la régulation de la transcription, l’activité isolateur, la recombinaison V(D)J[3] et la régulation de l'architecture de la chromatine[4]. Son gène est le CTCF situé sur le Chromosome 16 humain.

CTCF
Caractéristiques générales
Symbole CTCF ; MRD21
Locus 16q22

Découverte

CTCF fut à l'origine découvert comme régulateur négatif du gène c-myc chez le poulet. Cette protéine se révéla lier trois éléments répétés de la séquence cœur CCCTC régulièrement espaces et fut donc baptisé CCCTC binding factor[5].

Fonction

Le rôle principal de CTCF est la régulation de la structure tridimensionnelle de la chromatine[4]. CTCF lie l'ADN en plusieurs endroits, formant ainsi des boucles dans la chromatine, et ancre l'ADN a des structures cellulaires telles que la lamina nucléaire[6]. CTCF définit également les limites entre la chromatine active et l'hétérochromatine.

Puisque la structure tridimensionnelle de l'ADN influence la régulation des gènes, l’activité de CTCF influence l'expression de ceux-ci. On pense que CTCF est un composant principal des isolateurs, des séquences qui bloquent l'interaction entre amplificateurs/enhancers promoteurs. Il fut également démontré que la liaison de CTCF promeut et réprime l’expression génique. On ne sait pas si CTCF affecte l'expression génique seulement de par son activité de formation de boucles (looping), ou s'il possède quelque autre activité inconnue[4].

Activité observée

Il fut montré que la liaison de CTCF a de nombreux effets, qui sont énumérés ci-dessous. Dans chaque cas, on ne sait pas si CTCF cause ces effets directement ou indirectement (en particulier par le biais de son activité de formation de boucles).

Régulation transcriptionnelle

La protéine CTCF joue un rôle majeur dans la répression du gène insulin-like growth factor 2, en se liant aux régions régulatrices du gène H19 ainsi que DMR1 et MAR3[7],[8].

Isolation

La liaison aux séquences cibles par CTCF peut bloquer les interactions entre enhancers/amplificateurs et promoteurs, limitant donc l’activité des enhancers à certains domaines fonctionnels. Outre son activité enhancer-bloquante, CTCF peut également agir comme barrière dans la chromatine[9] en prévenant l’étendue des structures hétérochromatiniennes.

Régulation de l’architecture chromatinienne

CTCF se lie physiquement à lui-même formant ainsi un homodimère[10] ce qui déclenche la formation de boucles dans l'ADN lié[11]. CTCF apparait également fréquemment aux frontières de sections d'ADN lie a la lamina nucléaire[6]. Par utilisation de l'immuno-precipitation de chromatine (ChIP) suivie de ChIP-Seq, il fut montre que CTCF co-localise avec la cohesine à l’échelle du génome et affecte les mécanismes de régulation génique et la structure chromatinienne à un plus haut niveau d'organisation[12].

Régulation de l’épissage de l'ARN

Il fut démontre que la liaison par CTCF influence l’épissage de l'ARN messager[13].

Liaison à l'ADN

CTCF se lie à la séquence consensus CCGCGNGGNGGCAG (en notation IUPAC)[14]. Cette séquence est définie par 11 motifs doigts de zinc dans sa structure. La liaison de CTCF est perturbée par la méthylation de l'ADN lié [15].

CTCF se lie en moyenne à 55 000 sites dans 19 types cellulaires divers (12 normaux et 7 immortels) et au total 77 811 sites distincts dans les 19 types cellulaires[16]. La capacité de CTCF à se lier à de multiples séquences de par l'utilisation de diverses combinaisons de ses domaines en doigt de zinc lui ont valu le statut de “protéine multivalente” [1]. Plus de 30 000 sites de liaison ont été caractérisés pour CTCF[17]. Le genome humain contient entre 15 000 et 40 000 sites CTCF selon le type cellulaire, suggérant un rôle à grande échelle pour CTCF dans la régulation génique[9],[14],[18]. De plus, les sites de liaison de CTCF servent comme ancres au positionnement nucléosomal de telle manière que, en alignant les sites CTCF a divers signaux génomiques, de multiples nucléosomes flanquant peuvent être identifiés[9],[19]. Cependant, des études de cartographie du positionnement nucléosomal a haute résolution ont montre que les différences de liaison a CTCF entre divers types cellulaires pourraient être attribuées aux différences dans les localisations des nucléosomes[20].

Interactions protéine-protéine

CTCF s'auto-lie, formant ainsi des homodimères[10]. Cette propriété est une possibilité proposée de son mécanisme de formation de boucles.

Il fut également montre que CTCF interagit avec la protéine Y box binding protein[21]. CTCF co-localise également avec la cohésine, qui stabilise les boucles répressives organisées par CTCF[22].

Notes et références
  1. Filippova GN, Fagerlie S, Klenova EM, Myers C, Dehner Y, Goodwin G, Neiman PE, Collins SJ, Lobanenkov VV, « An exceptionally conserved transcriptional repressor, CTCF, employs different combinations of zinc fingers to bind diverged promoter sequences of avian and mammalian c-myc oncogenes », Mol. Cell. Biol., vol. 16, no 6,‎ , p. 2802–13 (PMID 8649389, PMCID 231272)
  2. Rubio ED, Reiss DJ, Welcsh PL, Disteche CM, Filippova GN, Baliga NS, Aebersold R, Ranish JA, Krumm A, « CTCF physically links cohesin to chromatin », Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 105, no 24,‎ , p. 8309–14 (PMID 18550811, PMCID 2448833, DOI 10.1073/pnas.0801273105)
  3. Chaumeil J, Skok JA, « The role of CTCF in regulating V(D)J recombination », Curr. Opin. Immunol., vol. 24, no 2,‎ , p. 153–9 (PMID 22424610, DOI 10.1016/j.coi.2012.01.003)
  4. Phillips JE, Corces VG, « CTCF: master weaver of the genome », Cell, vol. 137, no 7,‎ , p. 1194–211 (PMID 19563753, PMCID 3040116, DOI 10.1016/j.cell.2009.06.001)
  5. Lobanenkov VV, Nicolas RH, Adler VV, Paterson H, Klenova EM, Polotskaja AV, Goodwin GH, « A novel sequence-specific DNA binding protein which interacts with three regularly spaced direct repeats of the CCCTC-motif in the 5'-flanking sequence of the chicken c-myc gene », Oncogene, vol. 5, no 12,‎ , p. 1743–53 (PMID 2284094)
  6. Guelen L, Pagie L, Brasset E, Meuleman W, Faza MB, Talhout W, Eussen BH, de Klein A, Wessels L, de Laat W, van Steensel B, « Domain organization of human chromosomes revealed by mapping of nuclear lamina interactions », Nature, vol. 453, no 7197,‎ , p. 948–51 (PMID 18463634, DOI 10.1038/nature06947)
  7. Ohlsson R, Renkawitz R, Lobanenkov V, « CTCF is a uniquely versatile transcription regulator linked to epigenetics and disease », Trends Genet., vol. 17, no 9,‎ , p. 520–7 (PMID 11525835, DOI 10.1016/S0168-9525(01)02366-6)
  8. Dunn KL, Davie JR, « The many roles of the transcriptional regulator CTCF », Biochem. Cell Biol., vol. 81, no 3,‎ , p. 161–7 (PMID 12897849, DOI 10.1139/o03-052)
  9. Cuddapah S, Jothi R, Schones DE, Roh TY, Cui K, Zhao K, « Global analysis of the insulator binding protein CTCF in chromatin barrier regions reveals demarcation of active and repressive domains », Genome Res., vol. 19, no 1,‎ , p. 24–32 (PMID 19056695, PMCID 2612964, DOI 10.1101/gr.082800.108)
  10. Yusufzai TM, Tagami H, Nakatani Y, Felsenfeld G, « CTCF tethers an insulator to subnuclear sites, suggesting shared insulator mechanisms across species », Mol. Cell, vol. 13, no 2,‎ , p. 291–8 (PMID 14759373, DOI 10.1016/S1097-2765(04)00029-2)
  11. Hou C, Zhao H, Tanimoto K, Dean A, « CTCF-dependent enhancer-blocking by alternative chromatin loop formation », Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 105, no 51,‎ , p. 20398–403 (PMID 19074263, PMCID 2629272, DOI 10.1073/pnas.0808506106)
  12. Lee BK, Iyer VR, « Genome-wide studies of CCCTC-binding factor (CTCF) and cohesin provide insight into chromatin structure and regulation », J. Biol. Chem., vol. 287, no 37,‎ , p. 30906–13 (PMID 22952237, DOI 10.1074/jbc.R111.324962)
  13. Shukla S, Kavak E, Gregory M, Imashimizu M, Shutinoski B, Kashlev M, Oberdoerffer P, Sandberg R, Oberdoerffer S, « CTCF-promoted RNA polymerase II pausing links DNA methylation to splicing », Nature, vol. 479, no 7371,‎ , p. 74–9 (PMID 21964334, DOI 10.1038/nature10442)
  14. Kim TH, Abdullaev ZK, Smith AD, Ching KA, Loukinov DI, Green RD, Zhang MQ, Lobanenkov VV, Ren B, « Analysis of the vertebrate insulator protein CTCF-binding sites in the human genome », Cell, vol. 128, no 6,‎ , p. 1231–45 (PMID 17382889, PMCID 2572726, DOI 10.1016/j.cell.2006.12.048)
  15. Bell AC, Felsenfeld G, « Methylation of a CTCF-dependent boundary controls imprinted expression of the Igf2 gene », Nature, vol. 405, no 6785,‎ , p. 482–5 (PMID 10839546, DOI 10.1038/35013100)
  16. Wang H, Maurano MT, Qu H, Varley KE, Gertz J, Pauli F, Lee K, Canfield T, Weaver M, Sandstrom R, Thurman RE, Kaul R, Myers RM, Stamatoyannopoulos JA, « Widespread plasticity in CTCF occupancy linked to DNA methylation », Genome Res., vol. 22, no 9,‎ , p. 1680–8 (PMID 22955980, PMCID 3431485, DOI 10.1101/gr.136101.111)
  17. Bao L, Zhou M, Cui Y, « CTCFBSDB: a CTCF-binding site database for characterization of vertebrate genomic insulators », Nucleic Acids Res., vol. 36, no Database issue,‎ , D83–7 (PMID 17981843, PMCID 2238977, DOI 10.1093/nar/gkm875)
  18. Xie X, Mikkelsen TS, Gnirke A, Lindblad-Toh K, Kellis M, Lander ES, « Systematic discovery of regulatory motifs in conserved regions of the human genome, including thousands of CTCF insulator sites », Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., vol. 104, no 17,‎ , p. 7145–50 (PMID 17442748, PMCID 1852749, DOI 10.1073/pnas.0701811104)
  19. Fu Y, Sinha M, Peterson CL, Weng Z, « The insulator binding protein CTCF positions 20 nucleosomes around its binding sites across the human genome », PLoS genetics, vol. 4, no 7,‎ , e1000138 (PMID 18654629, PMCID 2453330, DOI 10.1371/journal.pgen.1000138)
  20. Teif VB, Vainshtein Y, Caudron-Herger M, Mallm JP, Marth C, Höfer T, Rippe K., « Genome-wide nucleosome positioning during embryonic stem cell development », Nat Struct Mol Biol., vol. 19, no 11,‎ , p. 1185–92 (PMID 23085715, DOI 10.1038/nsmb.2419)
  21. Chernukhin IV, Shamsuddin S, Robinson AF, Carne AF, Paul A, El-Kady AI, Lobanenkov VV, Klenova EM, « Physical and functional interaction between two pluripotent proteins, the Y-box DNA/RNA-binding factor, YB-1, and the multivalent zinc finger factor, CTCF », J. Biol. Chem., vol. 275, no 38,‎ , p. 29915–21 (PMID 10906122, DOI 10.1074/jbc.M001538200)
  22. Kagey MH, Newman JJ, Bilodeau S, Zhan Y, Orlando DA, van Berkum NL, Ebmeier CC, Goossens J, Rahl PB, Levine SS, Taatjes DJ, Dekker J, Young RA, « Mediator and cohesin connect gene expression and chromatin architecture », Nature, vol. 467, no 7314,‎ , p. 430–5 (PMID 20720539, PMCID 2953795, DOI 10.1038/nature09380)

Bibliographie
  • Ohlsson R, Renkawitz R, Lobanenkov V, « CTCF is a uniquely versatile transcription regulator linked to epigenetics and disease », Trends Genet., vol. 17, no 9,‎ , p. 520–7 (PMID 11525835, DOI 10.1016/S0168-9525(01)02366-6)
  • Klenova EM, Morse HC, Ohlsson R, Lobanenkov VV, « The novel BORIS + CTCF gene family is uniquely involved in the epigenetics of normal biology and cancer », Semin. Cancer Biol., vol. 12, no 5,‎ , p. 399–414 (PMID 12191639, DOI 10.1016/S1044-579X(02)00060-3)
  • Kuhn EJ, Geyer PK, « Genomic insulators: connecting properties to mechanism », Curr. Opin. Cell Biol., vol. 15, no 3,‎ , p. 259–65 (PMID 12787766, DOI 10.1016/S0955-0674(03)00039-5)
  • Recillas-Targa F, De La Rosa-Velázquez IA, Soto-Reyes E, Benítez-Bribiesca L, « Epigenetic boundaries of tumour suppressor gene promoters: the CTCF connection and its role in carcinogenesis », J. Cell. Mol. Med., vol. 10, no 3,‎ , p. 554–68 (PMID 16989720, DOI 10.1111/j.1582-4934.2006.tb00420.x)
  • Vostrov AA, Quitschke WW, « The zinc finger protein CTCF binds to the APBbeta domain of the amyloid beta-protein precursor promoter. Evidence for a role in transcriptional activation », J. Biol. Chem., vol. 272, no 52,‎ , p. 33353–9 (PMID 9407128, DOI 10.1074/jbc.272.52.33353)
  • Filippova GN, Lindblom A, Meincke LJ, Klenova EM, Neiman PE, Collins SJ, Doggett NA, Lobanenkov VV, « A widely expressed transcription factor with multiple DNA sequence specificity, CTCF, is localized at chromosome segment 16q22.1 within one of the smallest regions of overlap for common deletions in breast and prostate cancers », Genes Chromosomes Cancer, vol. 22, no 1,‎ , p. 26–36 (PMID 9591631, DOI 10.1002/(SICI)1098-2264(199805)22:1<26::AID-GCC4>3.0.CO;2-9)
  • Bell AC, West AG, Felsenfeld G, « The protein CTCF is required for the enhancer blocking activity of vertebrate insulators », Cell, vol. 98, no 3,‎ , p. 387–96 (PMID 10458613, DOI 10.1016/S0092-8674(00)81967-4)
  • Pérez-Juste G, García-Silva S, Aranda A, « An element in the region responsible for premature termination of transcription mediates repression of c-myc gene expression by thyroid hormone in neuroblastoma cells », J. Biol. Chem., vol. 275, no 2,‎ , p. 1307–14 (PMID 10625678, DOI 10.1074/jbc.275.2.1307)
  • Lutz M, Burke LJ, Barreto G, Goeman F, Greb H, Arnold R, Schultheiss H, Brehm A, Kouzarides T, Lobanenkov V, Renkawitz R, « Transcriptional repression by the insulator protein CTCF involves histone deacetylases », Nucleic Acids Res., vol. 28, no 8,‎ , p. 1707–13 (PMID 10734189, PMCID 102824, DOI 10.1093/nar/28.8.1707)
  • Bell AC, Felsenfeld G, « Methylation of a CTCF-dependent boundary controls imprinted expression of the Igf2 gene », Nature, vol. 405, no 6785,‎ , p. 482–5 (PMID 10839546, DOI 10.1038/35013100)
  • Hark AT, Schoenherr CJ, Katz DJ, Ingram RS, Levorse JM, Tilghman SM, « CTCF mediates methylation-sensitive enhancer-blocking activity at the H19/Igf2 locus », Nature, vol. 405, no 6785,‎ , p. 486–9 (PMID 10839547, DOI 10.1038/35013106)
  • Chernukhin IV, Shamsuddin S, Robinson AF, Carne AF, Paul A, El-Kady AI, Lobanenkov VV, Klenova EM, « Physical and functional interaction between two pluripotent proteins, the Y-box DNA/RNA-binding factor, YB-1, and the multivalent zinc finger factor, CTCF », J. Biol. Chem., vol. 275, no 38,‎ , p. 29915–21 (PMID 10906122, DOI 10.1074/jbc.M001538200)
  • Chao W, Huynh KD, Spencer RJ, Davidow LS, Lee JT, « CTCF, a candidate trans-acting factor for X-inactivation choice », Science, vol. 295, no 5553,‎ , p. 345–7 (PMID 11743158, DOI 10.1126/science.1065982)
  • Dintilhac A, Bernués J, « HMGB1 interacts with many apparently unrelated proteins by recognizing short amino acid sequences », J. Biol. Chem., vol. 277, no 9,‎ , p. 7021–8 (PMID 11748221, DOI 10.1074/jbc.M108417200)
  • Filippova GN, Qi CF, Ulmer JE, Moore JM, Ward MD, Hu YJ, Loukinov DI, Pugacheva EM, Klenova EM, Grundy PE, Feinberg AP, Cleton-Jansen AM, Moerland EW, Cornelisse CJ, Suzuki H, Komiya A, Lindblom A, Dorion-Bonnet F, Neiman PE, Morse HC 3rd, Collins SJ, Lobanenkov VV, « Tumor-associated zinc finger mutations in the CTCF transcription factor selectively alter tts DNA-binding specificity », Cancer Res., vol. 62, no 1,‎ , p. 48–52 (PMID 11782357)
  • Kanduri M, Kanduri C, Mariano P, Vostrov AA, Quitschke W, Lobanenkov V, Ohlsson R, « Multiple nucleosome positioning sites regulate the CTCF-mediated insulator function of the H19 imprinting control region », Mol. Cell. Biol., vol. 22, no 10,‎ , p. 3339–44 (PMID 11971967, PMCID 133793, DOI 10.1128/MCB.22.10.3339-3344.2002)
  • Farrell CM, West AG, Felsenfeld G, « Conserved CTCF insulator elements flank the mouse and human beta-globin loci », Mol. Cell. Biol., vol. 22, no 11,‎ , p. 3820–31 (PMID 11997516, PMCID 133827, DOI 10.1128/MCB.22.11.3820-3831.2002)

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