Cellule souche (médecine)

En 2009, la NEDO[3] a au Japon annoncé[4] un programme de R&D (partenariat public/privé) de plus de 40 millions d'€ (5,5 milliards de yens) sur 5 ans, sur les « cellules souches pluripotentes induites » (iPs) humaines, avec un triple objectif.

1. développer une production efficace et sûre de cellules iPs (les méthodes actuelles génèrent un risque oncogène et les rétrovirus utilisés peuvent aussi infecter les cellules avec leur propre matériel génétique.
2. améliorer le tri et le contrôle de qualité de ces cellules et comprendre quels types de cellules iPs associer à quels besoins, pour une production plus standardisée et automatisée. Plus de 500 sortes de cellules iPs devraient dans ce cadre être comparées, entre elles et avec d'autres sortes de cellules souches.
3. doter la recherche pharmaceutique de nouvelles méthodes de criblage. Des cellules iPS seront recherchées pour produire du tissu cardiaque humain, que les toxicologues ou écotoxicologues pourront tester vis-à-vis de divers médicaments ou composés chimiques, par exemple pour anticiper d'éventuels effets secondaires sans attendre une phase de tests cliniques.

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Ces cellules ont trois caractéristiques :

• elles peuvent se répliquer indéfiniment en culture, tout en conservant dans des conditions appropriées, leur caractère indifférencié et multipotent[5] ;
• elles sont génétiquement normales (ni mutations, ni anomalies chromosomiques) ;
• elles peuvent, en culture de laboratoire, à certaines conditions, se différencier en plus de 200 types de tissus (cellules nerveuses, sanguines, de cartilage, etc.)[5]

• Étude moléculaire sur l’embryon à son tout premier stade de développement.
• lignées cellulaires permettant d'étudier le processus de développement biologique dès sa phase initiale, et discerner jusqu’où remontent les défauts à l’origine d'anomalies chromosomiques comme le syndrome de Down (ou « trisomie 21 »).
• par certaines de leurs caractéristiques (vitesse de division, réactions biochimiques, expressions de gènes), elles s’apparentent de près à des cellules précancéreuses. Leur état instable est un modèle intéressant pour étudier comment une cellule peut basculer vers l’état cancéreux, en parallèle avec la recherche génomique.
• les cellules souches pluripotentes humaines pourraient aboutir au développement de médicaments stratégies thérapeutique nouvelles, et permettre de les tester ceux-ci de façon saine et sûre sur des variétés cellulaires beaucoup plus nombreuses.

Les cellules souches hématopoïétiques produites dans la moelle osseuse sont utilisées pour la greffe dite de moelle osseuse . Celle-ci permet de traiter certaines hémopathies malignes (leucémies, lymphomes, myélome multiple, etc.) et certaines maladies génétiques du système hématopoïétique. Les cellules souches hématopoïétiques peuvent être greffées aux patients soit par autogreffe (les cellules souches proviennent du patient lui-même) soit par allogreffe (les cellules souches proviennent d’un donneur). Elles sont prélevées dans la moelle osseuse, dans le sang adulte ou dans le sang du cordon ombilical à la naissance. La greffe de moelle osseuse a commencé à être utilisée dans les années 50 [1] et est devenue une pratique courante pour soigner certaines maladies du sang. A ce jour, plus d’un million de greffes de cellules souches hématopoïétiques ont été réalisées[6].

Les cellules souches kératinocytaires sont des cellules issues de l’épiderme utilisées dans le processus de greffe cutanée, par exemple dans le cas de grands brûlés. Elles sont prélevées par biopsie cutanée dans une zone saine puis amplifiées in vitro afin d’être greffées au patient. Le prélèvement se fait soit sur le patient lui-même dans ce cas-là on parlera d’autogreffe d’épiderme, soit sur un autre donneur dans ce cas ce sera une allogreffe d’épiderme.

Les cellules souches mésenchymateuses sont des cellules multipotentes  qui proviennent de la moelle osseuse, du tissu adipeux, du cordon ombilical ou encore d’autres tissus. Elles sont capables de se différencier en plusieurs types cellulaires tels que les cellules osseuses, les chondrocytes (cellules du cartilage) et cellules adipeuses. De plus, elles possèdent des propriétés immunosuppressives. Elles possèdent donc un grand intérêt en thérapie cellulaire, notamment dans la réparation tissulaire et la modulation du système immunitaire, par exemple dans certaines maladies auto-immunes.

Les cellules souches neurales sont des cellules souches multipotentes pouvant se différencier en plusieurs types cellulaire du système nerveux tels que les neurones, les astrocytes et les oligodendrocytes. Elles sont utilisées en recherche clinique dans les maladies neurodégénératives et la médecine régénérative de tissus nerveux. Elles ne sont pas utilisées à ce jour en routine hospitalière.

Les cellules souches du limbe de la cornée peuvent être greffés chez des patients présentant une déficience de l’épithélium cornéen. Ces cellules sont prélevées dans le limbe d’un œil sain du patient (autogreffe) ou d’un donneur (allogreffe) et sont greffées ensuite chez le patient[7].

Les cellules souches embryonnaires sont des cellules souches pluripotentes provenant d’un embryon au stade blastocyste. Leur capacité d’auto-renouvellement et la possibilité de produire, via une différenciation dirigée, tous les tissus humains, explique leur grand intérêt en médecine. En effet, leur étude permet de connaître les différents stades de développement de l’être humain et le développement normal ou pathologique des cellules dans l’organisme. En outre, elles permettent la modélisation et l’étude des maladies génétiques rares. Elles sont utilisées en thérapie cellulaire, dans le cadre d’essais cliniques, dans le but de régénérer un organe ou produire des substances nécessaires aux fonctions biologiques de l’organisme.

Les cellules souches pluripotentes induites (iPS) sont des cellules souches pluripotentes obtenues par reprogrammation de cellules différenciées, par exemple des fibroblastes cutanés ou des cellules sanguines. Cette reprogrammation cellulaire est médiée par quatre facteurs de transcription embryonnaires : Oct4, cMyc, Klf4 et Sox2. Les iPS ont les mêmes propriétés que les cellules souches embryonnaires (autorenouvellement et pluripotence) et permettent de produire in vitro via une différenciation dirigée n’importe quel type cellulaire à partir d’un prélèvement d’un donneur sain. Elles peuvent ainsi être utilisées dans l’objectif de modéliser in vitro des tissus normaux ou pathologiques et ouvrent de nouvelles perspectives dans le domaine de la médecine régénératrice et ne posent pas le problème éthique de la destruction des embryons humains.

Les cellules souches pluripotentes sont potentiellement une source illimitée de tissus ou de cellules spécifiques. On espère ainsi pouvoir élargir le champ des interventions de la thérapie cellulaire à des maladies du type Alzheimer, Parkinson, maladies de la moelle osseuse, maladies de la rétine pouvant conduire à la cécité, crises cardiaques ou cérébrales, brûlures, diabète, ostéoarthrite ou encore arthrite rhumatoïde.
On espère que ces cellules puissent suppléer les cellules détruites (ischémie, irradiation, autodestruction, chimiothérapie, ...) ou pallier des déficits fonctionnels cellulaires (Parkinson, enzymopathies, etc.).

Ces cellules pourraient également contribuer au développement du génie tissulaire. Elles ont déjà prouvé leur capacité à produire les quatre types de fibres musculaires existants et pourraient donc être implantées sur le substrat tissulaire ou sur le muscle lisse des vaisseaux sanguins du cœur.

Les cellules souches pluripotentes sont aussi utilisées dans la recherche pharmacologique. En effet, grâce à leurs propriétés d’auto-renouvellement et de prolifération, il est possible de modéliser in vitro des maladies génétiques et tester l’efficacité biologique et la toxicité de composés ayant un potentiel thérapeutique. Les différentes techniques de criblage permettent d’identifier et de sélectionner des candidats-médicaments qui seront testés a posteriori sur les cellules souches[8].

En novembre 2016 des chercheurs de Lausanne en Suisse ont montré chez la souris que l'injection de cellules souches mésenchymateuses adultes en intra-veineuse avait permis de ralentir la propagation des plaques amyloïdes typiques de la maladie d'Alzheimer. Ils ont également constaté que les cellules avaient essentiellement été actives dans le cerveau.[9]

Le premier médicament fabriqué à base de cellules souches est approuvé en mai 2012 par les autorités canadiennes. Il s'agit du Prochymal, une préparation obtenue à partir de cellules souches adultes mésenchymateuses. Une ponction de moelle osseuse sur un adulte peut suffire à fabriquer 10 000 doses de ce médicament destiné à combattre le phénomène de rejet de greffes[10].

Les cellules souches ont été récemment mises en cause dans l'origine de cancers[11]. Elles seraient les seules à avoir la possibilité de muter de manière à devenir des cellules cancéreuses, en raison du temps nécessaire à ces mutations - plusieurs années - alors que les cellules différenciées ont une espérance de vie de quelques semaines seulement. Elles seraient aussi responsables des récidives de cancers.

Dans le cas de cancers, une cellule indifférenciée est une cellule qui a perdu son caractère différencié, principalement par le dérèglement du programme génétique spécifique qu'elle avait acquis. Ainsi, une cellule nerveuse cancéreuse, par exemple, ne possède plus les caractères d'une cellule gliale. Ce phénomène s'accompagne d'une multiplication anarchique car les cellules concernées ne répondent plus aux signaux régulateurs. Il y a perte par exemple de l'inhibition de croissance par contact, un processus stoppant la prolifération d'une cellule lorsque celle-ci établit un contact avec une autre cellule.

Les cellules souches sont extrêmement sensibles aux substances toxiques durant le développement et peuvent notamment être dégradées par divers polluant, dont des neurotoxiques (comme le plomb ou le méthylmercure). Par exemple, le paraquat (un herbicide très utilisé) dégrade les cellules souches du système nerveux central (cellules gliales progénitrices, qui sont à l'origine des astrocytes et des oligodendrocytes). De faibles doses suffiraient pour induire un effet dramatique[12].

Plusieurs problèmes éthiques sont soulevés par l’utilisation de cellules souches pour des applications médicales. Les cellules souches embryonnaires humaines sont obtenues par destruction d’un embryon humain, ce qui soulève des débats éthiques. En France, la loi de Bioéthique encadre cette pratique, et exige notamment que les embryons qui sont donnés à la recherche n’aient plus de projet parental, que les parents donnent leur accord, et que cette recherche fasse l’objet d’une autorisation délivrée par l’Agence de la Biomédecine. Les iPS sont une source alternative de cellules souches pluripotentes qui ne soulèvent pas cette question éthique.

La loi de bioéthique de 1994 a prohibé la recherche sur les embryons et les cellules-souches embryonnaires humaines[13]. La révision de cette loi, en 2004, a abouti à proroger cette interdiction, tout en émettant une dérogation de 5 ans. L'Agence de la biomédecine a été chargée de délivrer ces dérogations dans des cas spécifiques « susceptibles de permettre des progrès thérapeutiques majeurs » et s’il n’existe pas de « méthode alternative d’efficacité comparable » [13]. Ce régime juridique, sans équivalent dans le monde, a permis notamment un temps de réflexion afin de mieux comprendre les possibilités offertes par ce type de recherche, sans toutefois les légaliser ipso facto.

Dans le cadre de la révision des lois de bioéthique, le Conseil d'État a rendu en mai 2009 un avis préconisant l'autorisation de la recherche sur les cellules-souches embryonnaires humaines, en reconnaissant qu'elles ont « un intérêt thérapeutique, même si des alternatives prometteuses se développent »[14]^,[15]. Si le moratoire temporaire préconisé par les normes précédentes lui paraissent « un obstacle au plan scientifique », le Conseil d'État préconise toutefois de conserver le même régime d'autorisations, en ne permettant que la recherche sur les cellules-souches provenant d'embryons surnuméraires lorsqu'« elles sont susceptibles de permettre des progrès thérapeutiques majeurs »[15].

Après l'Amendement Dickey de 1995, interdisant l'utilisation de fonds fédéraux pour la création d'embryons humains dédiés à la recherche, le président George W. Bush a restreint sévèrement (sans l'interdire catégoriquement), via un ordre exécutif, toute recherche utilisant des cellules-souches. Cette politique a été annulée par le président Barack Obama en juillet 2009[16]. Comme en France, les nouvelles règles établies par le National Institute of Health limitent la recherche sur les cellules-souches à celles provenant d'embryons surnuméraires issus de PMA, et pour lesquels les donneurs (non payés) ont donné leur consentement à cet usage scientifique[16]. Cette décision a été applaudie par la bioéthicienne Alta Charo (en), l'un des soutiens majeurs de la recherche sur les cellules-souches [16].

Une autre problématique est liée à l’origine des cellules utilisées en thérapeutique ou dans un contexte industriel pour la découverte de nouveaux médicaments : ces cellules sont obtenues à partir de donneurs volontaires, sains ou porteurs de certaines pathologies, sans contrepartie financière, mais les dérivées cellulaires de ces dons (médicaments de thérapie innovante, lignée iPS pour modéliser des tissus sains ou pathologiques) peuvent faire l’objet de revenus par l’industrie privée.

Des spécialistes sont alarmés par l'apparition de traitements frauduleux employant des cellules souches, présentés comme étant des remèdes miracles coûteux pour une grande variété de problèmes, une pratique que Timothy Caulfield a nommée « scienceploitation ». Ces traitements sont souvent disponibles dans des cliniques profitant du laxisme réglementaires de certains pays, d'où le terme « tourisme de cellules souches »[17]^,[18].

• Cellule souche animale en biologie
• Cellule mésenchymateuse
• Bioéthique

• Conseil d'État (2009), La révision des lois de bioéthique, étude adoptée par l'assemblée générale plénière le 9 avril 2009, La Documentation française.
• Pierre-Louis Fagniez (2006), « Cellules souches et choix éthiques », rapport au Premier ministre, La Documentation Française.
• Alain Claeys et Claude Huriet (2000), « Clonage, thérapie cellulaire et utilisation thérapeutique des cellules embryonnaires ». Rapport de l'Office parlementaire des choix scientifiques et technologiques, 23 février 2000 [lire en ligne]
• « Les cellules souches adultes. Quel droit pour quelles perspectives ? », Actes du colloque organisé par le Master 2 Droit des biotechnologies • Université d'Évry-Val-d'Essonne, 2 février 2007, Revue générale de droit médical, numéro 24, septembre 2007, ed. Les Études Hospitalières, ISSN 1297-0115.
• Axel Kahn et Dominique Lecourt, Bioéthique et liberté, PUF/Quadrige essai, Paris, 2004.
• Dominique Lecourt (dir.), Dictionnaire de la pensée médicale (2004), réed. PUF/Quadrige, Paris, 2004 ^{[réf. incomplète]} .