Maladie de Parkinson

Le premier facteur de risque reste avant tout l'âge même s'il y a des patients jeunes pour les formes génétiques de la maladie, ce qui fait de la maladie de Parkinson une maladie du vieillissement[9].

Une petite partie des malades de Parkinson, environ 15 %, ont des formes génétiques de la maladie[2]. Environ 15 % des personnes ayant la maladie de Parkinson ont un proche atteint[10]. Au moins 5 % des patients sont reconnus comme ayant une forme de la maladie liée à une mutation de gènes spécifiques[11]. Plusieurs gènes actifs ont été identifiés dans des familles de parkinsoniens :

• des mutations du gène LRRK-2 (leucine-rich repeat kinase 2) : la découverte récente du gène LRRK2 qui code la dardarine, a révolutionné la génétique de la maladie de Parkinson puisqu’une seule mutation, G2019S, explique à elle seule une proportion importante des formes autosomiques dominantes de la maladie de Parkinson et aussi, de façon très intéressante, des formes communes idiopathiques, dans certains sous-groupes de patients parkinsoniens. La fréquence de la mutation G2019S varie considérablement selon l’origine géographique et ethnique des populations étudiées. Très rare en Asie (<0,1 %) et en Afrique sub-saharienne, elle peut atteindre 40 % en Afrique du Nord dans les formes familiales et sporadiques de la maladie de Parkinson. La mutation G2019S joue aussi un rôle important chez les patients d’origine juive ashkénaze et sépharade (10-15 % des cas isolés), et dans une moindre mesure chez les patients originaires de la péninsule Ibérique (3-6 % des cas isolés). Elle est très rare en Europe du Nord. La plupart des patients d'Afrique du Nord, Juifs et Européens partagent le même haplotype indiquant l’existence d’un effet fondateur unique[12]^,[13] ;
• l'atteinte d'autres gènes a été décrite mais est sensiblement plus rare (c'est le cas, en particulier, de la maladie de Gaucher, des mutations sur le gène PINK1, PRKN, SNCA...) ;
• le gène Pyridoxal kinase est anormalement activé chez les malades[14]^,[15] ; une mutation de ce gène modifierait la quantité ou l'activité des enzymes Pyridoxal kinase (PDXK) qui transforme la vitamine B6 en sa forme active indispensable à production de dopamine. Or, un vieillissement prématuré, puis la mort des cellules produisant la dopamine, est toujours associé à la maladie de Parkinson. Dans ce cas, des thérapies individualisées sont espérées à l'avenir.^{[réf. nécessaire]}

Les protéines alpha-synucléines, présentes dans le système nerveux central et notamment le bulbe olfactif, se retrouvent aussi dans le système nerveux entérique. En 2003, se basant sur les mécanismes de transmission du prion, Braak et al. posent comme hypothèse que la maladie de Lewy (qui est une maladie proche mettant en jeu les mêmes agrégations amyloïdes d'α-synucléines) serait due à un pathogène neurotoxique à l'origine d'une atteinte initiale des structures nerveuses entériques déclenchant in situ une agrégation de l’α-synucléine. Il postule que la diffusion se ferait ensuite par transport axonal rétrograde et par voie trans-synaptique jusqu'au SNC via le nerf vague[7]. En 2018, certaines preuves solides suggèrent qu'une inflammation intestinale pourrait être responsable de la maladie de Parkinson pour au moins une partie des patients. Les patients atteints de la maladie de Crohn et de rectocolite hémorragique ont 28 % plus de risques de développer la maladie de Parkinson, suggérant des liens génétiques entre ces affections[16]. Les protéines alpha-synucléines s'agglutinent et forment des fibres qui endommagent les neurones. Les patients présentent ces fibres dans leur cerveau mais aussi dans leur intestin[17]. Les alpha-synucléines pourraient transiter vers le cerveau au travers du nerf vague[16]^,[18]. Les personnes ayant le nerf vague sectionné ont moins de chances de développer la maladie de Parkinson[16].

La plupart des patients atteints de la maladie de Parkinson se plaignent de constipation jusqu'à une dizaine d'années avant que d'autres symptômes n'apparaissent[19]. Les scientifiques pensent que les bactéries intestinales pourraient libérer des produits chimiques qui suractiveraient les parties du cerveau entraînant des dommages[20]. Des chercheurs du California Institute of Technology ont mis en évidence un lien biologique entre le microbiote intestinal et la maladie de Parkinson chez la souris[21].

La MPTP est une neurotoxine synthétique utilisée pour étudier la maladie chez le singe[22]. Elle provoque les symptômes permanents de la maladie de Parkinson en détruisant certains neurones dopaminergiques dans la substantia nigra du cerveau. Ce mode d'action a permis l'émergence de théories considérant que l'exposition à certaines toxines environnementales pourrait augmenter le risque de survenue d'une MP[23].

Un hélicoptère de l'armée américaine déversant de l'agent Orange sur les terres cultivables vietnamiennes lors de la guerre du Viêt Nam. L'exposition à l'agent Orange a été associée avec un risque accru de développer une MP[24].

Épandage de pesticides sur un champ.

L'exposition aux pesticides augmenterait le risque de près de 70 % : 5 % des personnes exposées aux pesticides risqueraient de développer la maladie contre 3 % pour la population générale[25]. Cette maladie est effectivement plus fréquente en milieu rural qu'urbain. Un modèle animal confirme la responsabilité d'un pesticide dans la constitution d'un syndrome parkinsonien[26]. Les organochlorés - interdits dans les pays développés, mais persistants dans l'environnement - seraient les premiers responsables (risque jusqu'à 2,4 fois plus élevé que la normale). Le risque est multiplié par trois si certains pesticides sont associés[27]. Le risque pourrait doubler en cas d'exposition à certains pesticides, tels que la roténone (un pesticide utilisé même en Agriculture Biologique jusqu'en 2011) ou le paraquat (interdit dans l'UE), et herbicides, tel que l'agent orange[23]^,[28]^,[24]. Une étude sur l'agent orange a mis en évidence que certains facteurs d'exposition indirecte aux pesticides, par exemple la vie en milieu rural, augmentaient également le risque[24].

En France, la Sécurité sociale a reconnu en 2006 un cas de maladie de Parkinson comme maladie professionnelle pour un ancien salarié agricole[29]. Depuis le 7 mai 2012, le lien entre la maladie de Parkinson et les pesticides est officiellement reconnu par l'État français avec l'entrée en vigueur du décret n^o 2012-665[30]^,[31]^,[32].

Les pesticides augmentant le risque de maladie de Parkinson comportent le Roténone, le Paraquat, le Carbamate, l'Organochlorine (composant du DDT), le Pyréthroide, l'Heptachlore[33].

L'exposition aux solvants est un facteur de risque pour la maladie de Parkinson[34]. La sévérité de la maladie est directement corrélée au degré d'exposition aux solvants organiques[35]. Un lien significatif entre l’exposition au trichloréthylène et au tétrachlorométhane avec le risque de survenue de la maladie de Parkinson est établi[36].

L’Autorité européenne de sécurité alimentaire (EFSA) a identifié différents produits chimiques associés très probablement à l’apparition de la maladie de Parkinson[33] :

• Methyl-4-Phenyl-1,2,3,6-Tetrahydropyridine (MPTP) ;
• 6-hydroxydopamine (6-OHDA) ;
• Manganèse (voir aussi Manganèse (maladie professionnelle)) ;
• Amphétamine ;
• Isoquinoline ;
• Organophosphate ;
• 1-trichloromethyl-1,2,3,4-tetrahydro-betacarboline ;
• Carbolinium ;
• Particules de la pollution atmosphérique ;
• Polychlorobiphényle (PCB) ;
• Fungal ;
• Haloperidol (antipsychotique).

L'exposition à des métaux (éléments-traces métalliques tels que l'aluminium ou les métaux lourds), via une accumulation de ces métaux dans la substantia nigra, a été fortement suspectée dans les années 1970, mais les études n'ont pas pu confirmer de lien de cause à effet[23] et sont actuellement remises en cause ; et la maladie est dans ce cadre perçue comme sporadique sauf pour une proportion minoritaire[37].

Les traumatismes crâniens ont été associés à la maladie de Parkinson mais ne constituent pas un facteur de risque prouvé, l'augmentation des admissions de malades parkinsoniens en hôpital pour traumatismes crâniens semblant une conséquence de l'évolution des troubles moteurs liés à la maladie, et non une cause[38].

L'exposition aux radiations ionisantes est suspectée d'être un facteur de risque[39].

La bactérie Helicobacter pylori pourrait contribuer à la survenue de la maladie de Parkinson[40].

L'utilisation dans l'alimentation et la médecine traditionnelle, notamment dans les Antilles françaises, d'annonacine extraite du corossol est responsable de l'apparition de syndromes parkinsoniens atypiques à des fréquences anormalement élevées[41].

La pratique régulière du sport permet de diminuer significativement le risque de développer la maladie de Parkinson[6].

Le tabagisme entraînerait une réduction du risque de développer une maladie de Parkinson[42], dans ce cas, le risque des fumeurs pourrait être réduit d'un tiers par rapport aux non-fumeurs[23]. Le mécanisme de cette protection reste inconnu, mais pourrait être dû à l'effet stimulant de la nicotine sur la dopamine[23]. La fumée du tabac contient des composés qui agissent comme inhibiteurs de la monoamine oxydase et qui pourraient également contribuer à cet effet[43]. Des essais d'utilisation de nicotine en patch sont en cours[44]^,[45].

La consommation de café, et notamment de caféine, pourrait avoir un rôle protecteur[46]^,[47].

La vitamine B6 semble notamment jouer un rôle important (facteur de risque, facteur d'efficacité du traitement)[12].

Certains ont avancé que les antioxydants, comme les vitamines C et D, pourraient protéger de la maladie, mais les résultats des études ont été contradictoires et aucun effet positif n'a finalement été démontré[23].

Les évidences accumulées jusqu'à présent démontrent un lien entre les habitudes alimentaires et l'incidence de la maladie. En effet, une étude prospective basée sur un questionnaire alimentaire auquel ont répondu 131 368 participants démontre que le régime méditerranéen diminue l'incidence de la maladie de Parkinson. Cette étude n'identifie pas de facteur protecteur en particulier. Cependant la consommation de poisson à la base de ce régime est riche en oméga-3 qui pourrait être en lien avec la diminution du risque. De plus, une autre étude de 5 000 sujets suivis sur une période de 6 ans démontre qu'une forte consommation d'oméga-3 est associée avec une diminution du risque de la maladie de Parkinson. Des études supplémentaires sont nécessaires pour déterminer si les oméga-3 peuvent exercer un effet neuroprotecteur et par quel mécanisme ceux-ci agissent[48].

Une consommation importante de poivrons et d'aubergines et des légumes de la famille des solanacées pourrait en raison de leur teneur naturelle en nicotine prévenir en partie la maladie[49].

Un possible rôle protecteur des œstrogènes et des anti-inflammatoires non-stéroïdiens a été suspecté mais reste à démontrer[23]. Le rôle protecteur des œstrogènes expliquerait le plus grand nombre d'hommes touchés par la MP[2] (45 % de femmes contre 55 % d'hommes)[50].

La vagotomie semble protectrice et pourrait diminuer l'incidence de la maladie par rapport à la population générale[51]. Certains avancent l'hypothèse que la déconnexion de l'intestin du cerveau bloque le point d'entrée de l'α-synucléine[52], protéine pouvant se comporter comme un prion et dont on soupçonne un rôle dans l'origine de la maladie de Parkinson[53].

Écriture manuscrite d'une patiente affectée d'une maladie de Parkinson (présentée par Charcot lors d'une Leçon sur les maladies du système nerveux[55], faite à la Salpêtrière (1879)
La 1^re ligne contient les mots “Catherine Metzger” et la seconde “13 octobre 1869”.

Photographie illustrant une des attitudes typiques de patients atteints de la maladie de Parkinson ; marche corps fléchi en avant, dans Nouvelle Iconographie de la Salpètrière, 1892, vol. 5.

Le diagnostic est basé sur le constat de symptômes spécifiques des syndromes parkinsoniens[56] :

• hypertonie musculaire extrapyramidale appelée « plastique » par opposition à l'hypertonie spastique, c’est-à-dire qu'elle cède à l'appui, qu'on a la sensation de « tuyau de plomb » lors de la mobilisation passive du membre (symptôme chez 85 % des parkinsoniens). Cette rigidité peut céder par à-coups (aspect de roue dentée). L'attitude générale est en flexion (Cyphose dorsale, membres semi-fléchis) et donne un aspect penché en avant. Elle est augmentée par la manœuvre de Froment, persiste en décubitus (signe de l'oreiller) ;
• tremblement de repos des extrémités, notamment du pouce (symptôme chez 64 % des parkinsoniens) : le patient semble compter sa monnaie, ou rouler de la mie de pain. Il est lent et régulier, pouvant plus rarement persister dans l'attitude. Classiquement, il disparaît lors des mouvements volontaires et du sommeil, est augmenté par les efforts de concentration tels que le calcul mental, et respecte le cou et le chef (la tête) mais peut toucher le menton ;
• akinésie : elle consiste en une rareté et une lenteur des mouvements (bradykinésie). Elle se manifeste aussi par une perturbation de la mimique et des mouvements automatiques comme ceux de la marche. C'est le signe le plus important de la maladie (symptôme chez 88 % des parkinsoniens). Le patient a un visage impassible, la bouche entrouverte, clignant rarement des yeux. La marche est lente à petits pas, parfois entrecoupée d'arrêts avec piétinement. Elle est parfois rapide (festination). Le malade penché en avant paraît courir après son centre de gravité. Il y a toujours une perte du ballant des bras. Les mouvements alternatifs rapides des membres (épreuve des marionnettes) sont mal réalisés.

Les symptômes inauguraux les plus fréquents sont la dépression, l'altération de l'odorat (symptôme difficile à évaluer[57]), des troubles de la parole (voix monotone, débit saccadé)[58] puis le tremblement, la micrographie, la difficulté de marcher (maladie asymétrique, elle touche plus sévèrement un côté du corps), signes généralement associés à des douleurs. Après cette phase, on enregistre souvent des symptômes autres que moteurs. D'autres symptômes peuvent être rencontrés plus ou moins tardivement : chutes, hypersalivation, réflexe oculo-palpébral inépuisable, une micrographie (la calligraphie diminue en amplitude), des troubles de l'élocution (difficulté à articuler, voix rauque et de faible intensité), troubles de la déglutition, troubles du comportement en sommeil paradoxal, hypotension orthostatique, troubles urinaires, etc. Des troubles cognitifs voire une démence peuvent survenir chez le patient âgé[59].

Le diagnostic de maladie de Parkinson est habituellement clinique. En théorie, la certitude du diagnostic n'est obtenue que par l'étude histologique du cerveau mais les critères diagnostiques actuellement définis permettent de faire le diagnostic sans trop de difficultés :

• le scanner cérébral et l'imagerie par résonance magnétique sont normaux mais permettent d'éliminer d'autres maladies pouvant avoir des signes proches ;
• une scintigraphie cérébrale (DATscan) permettrait de montrer l'atteinte du striatum[60].

• Syndromes parkinsoniens iatrogènes (lié aux médicaments) postneuroleptiques (butyrophénones, phénothiazines) mais aussi neuroleptiques atypiques et neuroleptiques cachés (ex. : Primpéran : métoclopramide). Il a également été décrit après l'emploi de certaines herbes (dont le kava[61]).
• Maladie de Wilson : diagnostic à évoquer chez un sujet jeune avec des antécédents familiaux, une atteinte du foie.
• Paralysie supranucléaire progressive (PSP) ou maladie de Steele-Richardson-Olszewski.
• Atrophie multi-systématisée : signes extrapyramidaux associés plus ou moins à des signes pyramidaux, dysautonomiques (hypotension orthostatique, impuissance) ou cérébelleux (troubles de l'équilibre).
• Dégénérescence cortico-basale : affection rare se traduisant par une apraxie, des signes extrapyramidaux unilatéraux.
• Démence à corps de Lewy : syndrome parkinsonien débutant chez le sujet âgé rapidement associé à des troubles cognitifs, des troubles attentionnels, du sommeil et des hallucinations visuelles.
• Parkinson vasculaire : accidents vasculaires touchant les noyaux gris centraux. La distinction entre un syndrome parkinsonien d'origine vasculaire et une maladie de Parkinson peut être difficile ; des tests olfactifs peuvent montrer de meilleures réponses lorsque la cause est vasculaire[62].
• Hydrocéphalie à pression normale : pas typiquement de syndrome parkinsonien mais des troubles de la marche sont évocateurs.
• Intoxications :
  • exposition aux pesticides (fréquent), MPTP (toxicomanie),
  • manganisme : intoxication chronique au manganèse par inhalation dans certaines professions (soudeurs, etc.) ou ingestion (teneur de manganèse trop importante de l'eau) pouvant provoquer un syndrome parkinsonien[63].

Il existe plus d'une vingtaine d'autres causes de tremblements, notamment la plus fréquente, le tremblement essentiel, qui est un tremblement lors des mouvements (ou dans le maintien d'attitude : tremblement postural), et non de repos, comme le tremblement parkinsonien. Seul un diagnostic posé par un neurologue permet de confirmer l'existence d'une pathologie précise.

Les symptômes non spécifiques pouvant donner l'aspect d'une dépression ou avoir une allure rhumatismale.

Séquence d'événements cellulaires menant à la formation de corps de Lewy. La colonne centrale décrit le processus d'agrégation de l'α-synucléine. La colonne de gauche décrit les mécanismes biochimiques présidant au mécanisme. La colonne de droite inventorie les diverses organelles et cibles cellulaires possibles de l'α-synucléine lorsqu'elle s'accumule sous forme de fibrilles. Source : (en) Cookson MR « alpha-Synuclein and neuronal cell death », dans Mol Neurodegener. 2009;vol.4[64].

Depuis 1998 la maladie de Parkinson est classée, comme certaines maladies dégénératives plus rares, dans le groupe des synucléinopathies : dans ces pathologies, la protéine α-synucléine s'accumule et « empoisonne » les cellules. Il s'agit du principal composant des corps de Lewy, les indicateurs pathophysiologiques de la MP et du second composant en importance dans les plaques séniles distinctives de la maladie d'Alzheimer[65].

Les premiers symptômes de la maladies peuvent inclure des troubles du sommeil, de la digestion, de l'olfaction et de la vision des couleurs et des contrastes[6].

Les troubles du sommeil paradoxal entraînant des mouvements violents et, dans certains cas, des blessures chez le conjoint, apparaissent en moyenne treize ans avant les premiers symptômes moteurs. L'anosmie (déficit d'olfaction) étant présente, selon certaines études, chez 100 % des patients atteints de MP, son apparition, fréquemment considérée comme un aspect normal du vieillissement, pourrait être un symptôme avant-coureur plus alarmant. Selon une étude hollandaise, l'anosmie prédirait cinq ans à l'avance la maladie dans 12,5 % des cas — une performance cependant trop modeste pour appliquer le test d'anosmie isolément à toute la population[66]. La fatigue, un autre symptôme omniprésent chez les parkinsoniens, pourrait découler d'un processus ayant pour origine une dégénérescence de l'innervation du cœur. La présence de corps de Lewy dans cet organe et dans les nerfs sympathiques qui l'excitent, chez des patients atteints de MP, appuient cette hypothèse. Les nerfs du cœur pourraient bien être atteints avant le système sympathique.

La constipation, un symptôme encore non élucidé observé par James Parkinson, pourrait résulter d'une dégénérescence semblable, puisque des corps de Lewy tapissent diverses régions du tube digestif chez plusieurs, sinon tous les parkinsoniens. Une vaste étude prospective a montré que les personnes souffrant de constipation à l'âge adulte avaient quatre fois plus de risque que les autres d'être atteintes de MP plus tard. Les corps de Lewy dans le tube digestif et la constipation qui en résulte, selon l'hypothèse, pourraient être les premiers signes avant-coureurs de maladie, puisqu'ils apparaîtraient plus de quinze ans avant le diagnostic[67].

Les symptômes moteurs n'apparaissent que lorsque 50[2] à 70 % des neurones de la substance noire ont été détruits[68]. Les tubercules olfactifs et le locus cœruleus sont affectés précocement, ce qui entraîne des troubles de l'olfaction et du sommeil (agitation nocturne et cauchemars) initiaux[67]^,[69].

Ultérieurement, des structures impliquées dans la régulation motrice (substance noire) situées dans la partie haute du tronc cérébral vont être atteintes et entraîner les signes moteurs caractéristiques de la maladie. Enfin, après plusieurs décennies d'évolution, des structures corticales peuvent être touchées.

Une « personnalité parkinsonienne » a été décrite : elle serait caractérisée par une forme de rigidité psychologique qui annoncerait la rigidité motrice, un souci de contrôle et un perfectionnisme qui correspondent, en outre, à la description de l'état hypodopaminergique, qui est caractérisé principalement par un déficit dans la recherche de nouveauté (novelty seeking)[70].

En France, le conjoint d'une personne atteinte de la maladie de Parkinson lui consacre en moyenne huit heures par jour. 52 % des conjoints de personnes souffrant de la maladie de Parkinson limitent les sorties du domicile sans le patient. 47 % des conjoints parkinsoniens font chambre à part ou utilisent des lits jumeaux, 46 % ont recours à une aide à domicile[71].

Au Québec, Chloé Sainte-Marie et Gilles Carle ont fondé le Réseau des aidants pour« sortir de l’isolement, être reconnus et pouvoir compter sur de l’aide[72]^,[73] ».

Il n'existe pas à l'heure actuelle de traitement curatif de la maladie chez l'humain. Les traitements médicamenteux restent donc aujourd'hui encore purement symptomatiques (agissant sur les symptômes). Les traitements sont aujourd'hui en 2019 assez puissants pour améliorer les symptômes principaux mais ne permettent pas de stopper la progression de la maladie[2].

Les symptômes sont rangés en deux catégories : moteurs et non-moteurs[78].

Sous l'influence des traitements et la progression de la maladie, les symptômes vont se modifier. Des mouvements anormaux (dyskinésies) apparaissent pouvant être parfois très impressionnants. Ce sont des mouvements parasites très variés des mouvements volontaires (ouverture-fermeture des yeux, grimace, mouvements de langue, de rotation de la tête, d'ascension d'une épaule, d'enroulement du bras ou de la jambe…)

La L-DOPA est le traitement le plus utilisé car le plus actif. Ce médicament doit être transformé en dopamine dans le cerveau pour combler le déficit induit par la maladie. La transformation devrait idéalement se passer dans le système nerveux central, mais elle se produit aussi dans l'intestin puis dans tout l’organisme par la DOPA décarboxylase au niveau sanguin. Pour cette raison, ce traitement est couplé à un inhibiteur de la décarboxylase périphérique ou de la catéchol-O-méthyl transférase (COMT), afin de diminuer la transformation intestinale et périphérique et ainsi de diminuer les effets secondaires tout en multipliant par 10 la disponibilité au niveau du système nerveux central (les effets secondaires tels que nausées ou vomissements deviennent rares si les doses sont progressivement augmentées). La réponse est variable d'un individu à l'autre[76].

La L-DOPA a une demi vie (temps au bout duquel la molécule est à moitié éliminée de l'organisme) comprise entre 1 h 30 et 3 h. Les prises du médicament seront donc répétées et régulières dans la journée pour maintenir un taux sanguin stable, et un effet clinique permanent, idéalement à distance d'un repas protéiné[76]. L'effet des médicaments va se modifier au cours du temps en raison d'une augmentation de la sensibilité des récepteurs cérébraux à la L-DOPA et de la diminution de la durée d'action de chaque prise de médicaments. Ces deux particularités vont respectivement entraîner des fluctuations d'effet et des dyskinésies (mouvements involontaires). Les fluctuations motrices peuvent être précoces. Le malade présente des états de blocage au cours de la journée imposant des modifications d'horaires et l'utilisation de formes à libération prolongée. Les dyskinésies surviennent le plus souvent au moment où les taux de L-DOPA sont le plus importants dans le sang. Elles peuvent être retardées par la prise d'agonistes dopaminergiques. Lorsque celles-ci surviennent, il est recommandé de diminuer la dose de la prise unitaire de L-DOPA.

• Diminution des effets secondaires
  Les effets secondaires de la DOPA sont dus en bonne partie à son effet sur d'autres neurotransmetteurs, sur le métabolisme et le transport d'autres acides aminés. Il était donc souhaitable de veiller à ce que tyrosine, tryptophane, 5-hydroxytryptophane, sérotonine, cystéine, cystine et méthionine soient à des concentrations optimales, d'autant plus que la maladie de Parkinson diminue également les concentrations de sérotonine et de noradrénaline. En 2011, une étude sur 254 patients atteints de la maladie à divers degrés (certains avaient épuisé toutes les options couramment utilisées) a confirmé que les parkinsoniens avaient effectivement un besoin accru de plusieurs de ces molécules et que leur administration diminuait ou supprimait totalement les effets secondaires de la DOPA tout en préservant ses effets thérapeutiques, si bien qu'il a été possible de hausser librement la dose de DOPA pour atteindre les meilleurs résultats possibles. Ce protocole, baptisé OCT, est centré sur l'importante primordiale du transporteur de cations OCT. Les mesures de sérotonine et de dopamine urinaires permettent d'assurer un suivi rapproché de l'efficacité et de l'innocuité d'un traitement traditionnel longtemps perçu comme ayant de grands bienfaits contrebalancés par des hauts risques[79].
  L'utilisation d'agonistes des récepteurs A2A (Istradefylline)[80], molécule analogue de la caféine, en combinaison avec le traitement de L-DOPA permettrait d'améliorer le phénomène on/off relié à la L-DOPA. Celui-ci est disponible au Japon depuis mars 2013[81].
• H. pylori pourrait contribuer à la survenue de la maladie de Parkinson[40] ; l'éradication d'Helicobacter pylori améliorerait les résultats du traitement par lévodopa[82].

Deux bactéries du microbiote intestinal (Enterococcus faecalis et Eggerthella lenta) dégradent l’essentiel de la Lévodopa (L-dopa) : E faecalis transforme le médicament en dopamine dans l’intestin, même en présence du Carbidopa (composé censé inhiber la réaction de transformation dans l’intestin) ; jusqu'à 56% de la L-dopa ne parvient jamais au cerveau, avec des variations selon les patients[83]. Le gène et les enzymes bactériens responsables de cette biodégradation du médicament sont identifiés[83]. Ainsi, une nouvelle molécule (AFMT) 1000 fois plus efficace (in vitro) que le carbidopa a aussi pu être conçue. Après que E. faecalis a converti le médicament en dopamine, l'autre bactérie (E lenta) transforme cette dopamine en méta-tyramine qui semble responsable d'effets toxiques (troubles gastro-intestinaux graves et arythmies cardiaques) observés chez les patients traités[83].

En raison de la courte demi-vie de la L-DOPA et afin de limiter ses fluctuations d'effet, il est également possible d'administrer la L-DOPA sous forme de gel en flux continu directement dans le duodénum ou dans la partie haute du jéjunum. Cela est rendu possible par une sonde à demeure mise en place lors d'une gastrostomie endoscopique percutanée comprenant la mise en place d'une sonde transabdominale externe reliée à une pompe portable et d'une sonde intestinale interne[84].

Une forme inhalée a été développée, permettant de shunter le tube digestif[85].

La deuxième grande catégorie de traitement médicamenteux est la classe des agonistes dopaminergiques : bromocriptine, cabergoline, pramipexole, ropinirole, pirebidil, lisurdide, apomorphine. Ces substances agissent directement sur les récepteurs postsynaptiques de la voie nigro-striée. Elles sont moins efficaces sur les symptômes moteurs que la L-DOPA. Elles sont néanmoins utilisées en premier intention chez le sujet jeune car elles retardent l'utilisation de la L-DOPA, qui favorise l'apparition de dyskinésies. Ces médicaments peuvent entraîner des effets indésirables à type de nausées, vomissements, œdèmes, hallucinations et troubles du contrôle des pulsions. La dernière classe thérapeutique agit en inhibant la monoamine oxidase, enzyme qui catabolise la dopamine. Les deux molécules utilisées dans ce but sont la sélégiline et la rasagiline. Ceux-ci peuvent remplacer pendant une courte durée la L-dopa au début de la maladie. Ils sont utilisés parfois en première intention surtout chez les patients les plus jeunes afin d'économiser la L-dopa.

Les facteurs neurotrophes forment une famille disparate de messagers cellulaires ayant pour rôle ou pour effet de stimuler le développement des neurones et leur survie une fois qu'ils sont à maturité. Ils sont également impliqués dans le processus de plasticité cérébrale qui est mis en mouvement à la suite d'une atteinte au cerveau. Parmi ceux-ci, le facteur neurotrophe dérivé de la glie (GDNF) s'avère particulièrement prometteur dans la maladie de Parkinson. Un dispositif d'injection est installé chirurgicalement à la base du cerveau pour que le GDNF soit administré directement dans le putamen. Le facteur neurotrophe est injecté quotidiennement et des améliorations sont observées variant autour de 40 % sur les échelles de gravité de la maladie (échelle UPDRS). La procédure comporte des dangers d'infections, comme toute intervention nécessitant un port permanent; le port doit alors être enlevé.

La Fondation Michael J. Fox subventionne la recherche sur une voie d'administration moins coûteuse et risquée, la voie intranasale, qui permet d'outrepasser la barrière hématoencéphalique.

L'acide urique, mieux connu pour son rôle dans la goutte, est aussi un antioxydant présent chez l'homme et les grands singes dont les concentrations sont inversement proportionnelles à la gravité des symptômes dans la maladie de Parkinson[86]. La susceptibilité de la substance noire à l'oxydation est due à sa teneur en fer, qui accélère le taux de production de « rouille » cellulaire. Même la DOPA et la dopamine peuvent devenir toxiques au contact de métaux de transition comme le fer et le cuivre. L'acide urique est particulièrement intéressant dans la MP en raison de sa capacité à lier ces métaux, en plus de ses capacités antioxydantes intrinsèques[86]. L'acide urique et les autres antioxydants peuvent être mesurés dans des laboratoires spécialisés par l'entremise des hôpitaux et des spécialistes prenant en charge le patient[87].

D'autres traitements médicamenteux existent en particulier pour optimiser l'efficacité de la L-DOPA : tolcapone peut être proposée[77], entacapone.

L'importance de l'effet placebo est à noter dans cette maladie, avec une amélioration de près de 15 % des cas[88].

À la fin des années 1990, un hasard circonstanciel a permis d’explorer une piste potentiellement prometteuse face à une utilisation prudente et ciblée, placée sous strict contrôle médical, d’une substance censément illégale et davantage réservée à un usage « récréatif » potentiellement délétère : la MDMA, plus connue sous le nom d'Extasy[89]. Son implémentation complémentaire dans le traitement usuel, impliquant notamment des médicaments tels que la L-Dopa, permettrait de réduire sensiblement les effets de la iatrogénèse. Un reportage de la BBC — repris ensuite en français par l’émission 36.9° — permet de suivre les modalités ayant précédé puis procédé à l’élaboration de cette découverte via l’étude d’un patient qui a indirectement contribué à son élaboration, sous l’égide de l’université de Manchester[89].

Les symptômes non moteurs peuvent apparaître avant les symptômes moteurs. Ceux-ci incluent la dysautonomie, l'insomnie, la somnolence diurne, la fatigue, des troubles digestifs, des symptômes neuropsychiatriques[78] comme la dépression[90] ainsi que la douleur[91].

Implantation d'électrodes sur un patient atteint de la maladie de Parkinson.

La stimulation cérébrale profonde (SCP) est un traitement chirurgical efficace sur les trois symptômes moteur de la maladie de Parkinson : tremblements, raideur et akinésie. Elle a été pratiquée pour la première fois chez l'être humain en 1993 par l'équipe de Alim-Louis Benabid et Pierre Pollak à Grenoble, après des études menées chez le primate non-humain par Abdelhamid Benazzouz à Bordeaux[92]. La SCP est aujourd'hui réalisée sur des patients dans plusieurs hôpitaux français, et à travers le monde. Le centre Clinatec en réalise à l'aide de dispositifs nanométriques élaborés sur place.

L'opération consiste à implanter deux électrodes dans une région cérébrale précise. Généralement, il s'agit du noyau sous-thalamique. Ces régions d'implantation sont déterminées grâce à une IRM préopératoire. Les électrodes sont ensuite reliées à un neurostimulateur. Ce dernier est implanté sous la peau au niveau de la région sous-claviculaire ou abdominale. Le neurostimulateur générera par la suite de faibles impulsions électriques. Ces impulsions vont interrompre le signal émis par le cerveau responsables des symptômes moteurs de la maladie. Les mécanismes qui atténuent ainsi ces signaux sont encore mal connus. Cette information devrait demander une certaine prudence dans l'utilisation de la SCP.

La stimulation cérébrale profonde (SCP) permet d'obtenir les mêmes résultats que les traitements médicamenteux (L-DOPA), les effets secondaires en moins. Ainsi, il est possible dans la plupart des cas d'alléger le traitement médicamenteux des patients, jusqu'à une diminution des doses de 50 %. Cependant, les deux options thérapeutiques sont complémentaires. Le traitement chirurgical n'est, en aucun cas, une alternative au traitement médicamenteux.

La SCP nécessitant des opérations chirurgicales, elle présente les mêmes risques que toute autre chirurgie. Ces risques sont principalement de nature hémorragique et infectieuse. De plus, le fait que le dispositif implanté traverse des parties du cerveau peut potentiellement engendrer des complications neurologiques. Cependant, la mortalité chirurgicale, difficile à évaluer, est très faible.

La SCP nécessite une intervention lourde, c'est pourquoi les candidats à l'opération doivent répondre à des critères bien précis. Le patient doit développer la maladie depuis au moins 5 ans et ne présenter ni trouble cognitif sévère, ni troubles psychiatriques. Une bonne sensibilité à la L-DOPA est un critère essentiel de sélection, car elle est prédictive de l'efficacité de la SCP. Enfin, l'âge en soi n'est pas un critère discriminant, mais certaines maladies dont la fréquence augmente avec l'âge le sont. Les patients aptes à subir l'opération ne représentent que 10 % de la population malade. En France, les critères pour être éligible à une stimulation électrique profonde sont ne pas présenter de troubles cognitifs, avoir de moins de 70 ans et présenter les signes caractéristiques susceptibles d'être amélioré par la stimulation électrique profonde[2].

Plusieurs revues systématiques[93] et méta-analyses[94] existent sur l'effet de la kinésithérapie sur les symptômes de la maladie de Parkinson. Elles montrent que la kinésithérapie :

• améliore la vitesse et l'endurance à la marche ;
• diminue la fréquence des blocages lors de la marche ;
• améliore l'équilibre et les capacités fonctionnelles ;
• améliore certains paramètres ventilatoires[95] ;
• améliore certaines fonctions cognitives[96].

Elle peut être aidée par des systèmes de réalité virtuelle[97].

Une alimentation riche en protéines pourrait réduire l'efficacité de la levodopa par compétition au niveau de son absorption intestinale. Mais les études n'ont pas confirmé l'intérêt d'une diète en protéines. La prise du médicament en début de repas est parfois conseillée^{[réf. nécessaire]}.

La pratique régulière d'exercices (éventuellement dans le cadre d'activités physiques adaptées) est essentielle pour maintenir mobilité, flexibilité, équilibre et pour combattre les effets et symptômes secondaires. De plus, la pratique régulière d'un sport permet d'augmenter la sécrétion naturelle de dopamine[98]. Les résultats concrets des effets de la réadaptation physique sur la maladie de Parkinson montrent une amélioration fonctionnelle notable[99].

La pratique d'exercices physiques intenses permettrait également de ralentir la progression de la maladie et ainsi retarder la prise de médicaments selon une étude menée à l'Université Northwestern[100]^,[101]. Il existe des preuves expérimentales chez l'animal qu'un effort intense et une alimentation pauvre ralentisse la progression de la maladie[2].

La stimulation rythmique auditive (SRA) est une technique de rééducation neurologique consistant à compenser une perte de régulation motrice, survenant dans le cadre d’atteintes neurologiques à conséquence sur le plan moteur, par une stimulation sensorielle externe, médiée par le son. Le patient va synchroniser ses pas sur la stimulation perçue et pourra développer une marche plus fluide et rythmée.

Cette technique est utilisée en rééducation par les kinésithérapeutes afin de soutenir des exercices impliquant un travail du rythme.

De nombreuses études démontrant une amélioration de la longueur de foulée et de la vitesse de marche lors de l’utilisation de la SRA dans le cadre de la maladie de Parkinson[102].

Des dispositifs mettant en œuvre cette technique sont aujourd’hui proposés, dans une optique de rendre accessible l’auto-rééducation à domicile et de permettre aux patients de conserver une activité physique régulière[103].

Pour les troubles de la parole, la déglutition et la micrographie. La rééducation du langage vise à lutter contre la parésie des muscles de la face. Elle est souvent trop tardivement prescrite par les médecins.

Sous l'impulsion de Joseph Sohet, patient, et de Claude Frémont, orthophoniste, un recueil de textes aux phonèmes spécialisés est édité[104].

Il existe une méta-analyse sur l'efficacité de l'orthophonie dans la maladie de Parkinson. Elle conclut que son efficacité n'est pas prouvée[105].

La stimulation magnétique transcrânienne (SMT) est, comme la stimulation cérébrale profonde, un traitement par stimulation électrique du cerveau. Cette technique est à l'étude depuis 2004 et continue d'être évaluée, notamment par le D^r David Benninger au sein du CHUV, en Suisse[106]. Des patients volontaires reçoivent actuellement^[Quand ?] de brèves impulsions magnétiques délivrées par une bobine placée sur leur cuir chevelu. Ces impulsions ne provoquent aucune douleur. Elles sont censées moduler l'activité des neurones du cortex moteur. Cette région du cerveau est en effet à l'origine des mouvements des muscles.

Cette technique non-invasive est bien moins lourde que la SCP. Elle pourrait donc concerner un plus grand nombre de patients et constitue ainsi un espoir pour les chercheurs.

Cette technique dénommée Near InfraRed (NIR) est lancée par le centre Clinatec du CEA Grenoble en 2013[107] et a pour objectif de démontrer l'efficacité de la lumière proche de l'infrarouge dans la neuroprotection face à la maladie de Parkinson. Un premier essai clinique démarre le 24 mars 2021 lorsqu'un patient est opéré afin de lui poser une sonde dans le cerveau permettant d'illuminer les neurones et ainsi d'en limiter leur dégénérescence[108]. Cet essai clinique est prévu pour 14 patients atteints de cette maladie depuis moins de deux ans et âgés de moins de 65 ans[109].

Cette technique consiste à injecter dans certains zones du système nerveux central des vecteurs viraux porteurs de certains gènes. Ces gènes vont être intégrés dans le génome des cellules hôtes et sécréter des substances neuroprotectrices ou des enzymes intervenant dans la synthèse de neuromédiateurs. Des études préliminaires ont montré des premiers résultats positifs en ce qui concerne la tolérance chez l'être humain, mais l'efficacité clinique reste à démontrer[110].

En 2020, des chercheurs révèlent avoir réussi à curer définitivement des souris de la maladie de Parkinson en induisant la conversion de astrocytes in situ en neurones dopaminergiques[111]^,[112]^,[113].

Il s'agit d'une piste thérapeutique majeure qui consiste à transplanter des cellules souches dans le striatum. Ces cellules sont totipotentes et peuvent en théorie se transformer en cellules neurales. Il existe encore de nombreux obstacles, en particulier liés au risque de cancérisation, avant d'envisager une utilisation thérapeutique chez l'être humain. Les résultats restent inconstants, avec une amélioration plus visible chez les jeunes patients[114] et qui persiste à très long terme[115].

La difficulté d'obtention des cellules, la lourdeur de la méthode et la nécessité d'immunosuppression ont limité le développement de cette technique.

Un traitement par stimulation électrique de la moelle épinière est également à l'étude et donne en mars 2009 des résultats très prometteurs lors des premiers tests sur des souris et des rats[116]^,[117].

Un traitement prometteur à base d’anticorps monoclonaux ciblant les dépôts de protéines α-synucléines pour les détruire[118] est en mai 2018 entré dans la phase II de l’étude clinique avec de 300 patients[50]. Le but du traitement est de ralentir le processus dégénératif, voire de le stopper[118]. Les patients reçoivent une perfusion par mois.

En 2013, à la suite d'une observation clinique à San Francisco[119], des chercheurs ont découvert que l'apamine, un des composants actifs du venin d'abeille, semblait capable de freiner la dégénérescence des neurones dopaminergiques. Ils ont ensuite réalisé des tests sur des souris et ont constaté l'efficacité de cette technique. Chez certaines souris, des effets secondaires ont toutefois également été observés à la suite de l'administration du venin d'abeille. Les chercheurs restent donc prudents, conscients du risque de réactions allergiques potentiellement fatales, mais ont tout de même formulé l'hypothèse que les allergènes contribuaient peut-être à l’effet protecteur des neurones dopaminergiques[120].

En 2014, en se basant sur l'hypothèse que dans les maladies neurodégénératives, notamment la maladie de Parkinson, il existe une accumulation du taux de fer dans certaines régions du cerveau[121], un essai a été réalisé avec un chélateur de fer, une molécule capable de capturer le fer pour en permettre l'élimination. La défériprone, déjà commercialisée dans le traitement de la bêta-thalassémie, a montré à 12 mois de traitement une amélioration des symptômes[122]^,[123]. Néanmoins, cette étude concernait un petit échantillon de patients et doit être confirmée sur une plus grande population. Un essai européen a débuté en 2015[124].

La maladie de Parkinson implique la dégénérescence de la voie dopaminergique ainsi que de multiples voies non dopaminergiques telles que la voie sérotoninergique[125].

La plupart des systèmes cholinergiques, muscariniques et nicotiniques sont affectés par la maladie de Parkinson[126]. Les médicaments anticholinergiques ont été les premiers utilisés en maladie de Parkinson, mais avec une efficacité limitée.

Des études ont aussi démontré un effet protecteur de la nicotine sur la dégénérescence liée à la maladie. En effet, une corrélation inverse entre la consommation de cigarette et l'apparition de la maladie[127].

Le CLR01, un inhibiteur de la neurotoxicité de l'α-synucléine, a aboli l'agrégation et la toxicité de cette molécule, in vitro, et a amélioré significativement le phénotype et la survie d'un nouveau modèle animal d'α-synucléinopathie (un poisson zèbre mutant ; dans le groupe contrôle, tous les mutants sont morts après deux à trois jours)[128].

Selon un documentaire, le mannitol pourrait être efficace pour soigner la maladie de Parkinson. Des essais cliniques de phase 2 sont en cours en 2020[129]. Elles se basent sur une recherche de 2003 montrant que le mannitol agit in vitro comme un puissant inhibiteur de l'agrégation de la α-synucléine (α-syn) qui suspectée d'être à l'origine de la maladie[130].

Une photographie de 1893 de Jean-Martin Charcot, qui fit d'importantes contributions dans la compréhension de la maladie et proposa de lui donner son nom actuel en l'honneur de James Parkinson.

Plusieurs sources anciennes, incluant un papyrus de l'ancienne Égypte, un traité de médecine ayurvédique, la Bible ou des textes de Galien, décrivent des symptômes semblables à ceux observés dans la maladie de Parkinson[131].

Après Galien (II^e siècle), on ne retrouve pas de descriptions décrivant un tableau de Parkinson jusqu'au XVII^e siècle[131]. Aux XVII^e et XVIII^e siècles, plusieurs auteurs écrivent sur le sujet, notamment Sylvius, Gaubius, Hunter et Chomel[131]^,[132]^,[133].

En 1817, un médecin anglais, James Parkinson, publie une description claire et détaillée de six patients présentant les symptômes de la maladie qui porte maintenant son nom, et qu'il dénomme alors paralysis agitans[134]. An Essay on the Shaking Palsy décrit le tremblement de repos caractéristique, la posture et la démarche anormales, la paralysie et la diminution de la force musculaire, ainsi que l'évolution de la maladie au fil du temps[134]^,[135]. Les premiers neurologues à avoir étudié la maladie sont Armand Trousseau, Gowers, Kinnier Wilson et Wilhelm Erb. Et particulièrement Jean-Martin Charcot, dont les études effectuées entre 1868 et 1881 constituent une étape majeure dans la compréhension de la maladie[134]. Il fit entre autres la distinction entre la rigidité, la faiblesse et la bradykinésie et défendit le renommage de la maladie en l'honneur de James Parkinson[134].

En 1911, Frederic Lewy décrit les particules microscopiques présentes dans les cerveaux atteints, plus tard appelées « corps de Lewy[134] ». En 1919, Konstantin Tretiakoff rapporte que la substantia nigra est la principale structure cérébrale touchée, fait qui ne sera reconnu que tardivement, après d'autres études publiées par Rolf Hassler en 1938[134]. Les modifications biochimiques au niveau cérébral furent identifiées dans les années 1950, surtout grâce aux travaux de Arvid Carlsson sur la dopamine, un neurotransmetteur sécrétée par le locus niger et dont la diminution joue un rôle majeur dans la maladie de Parkinson[136]. La démonstration d'une diminution cérébrale en dopamine dans la maladie de Parkinson a été publié en 1960 par Ehringer et Hornykiewicz[137]. En 1997, il est découvert que l'α-synucléine est le composant principal des corps de Lewy[138].

Les anticholinergiques et la chirurgie (par lésion du faisceau pyramidal ou des ganglions de la base) étaient les seuls traitements disponibles jusqu'à l'arrivée de la levodopa, qui réduisit considérablement leur utilisation[132]^,[139]. La Levodopa fut synthétisée pour la première fois en 1911 par Casimir Funk, mais on^[Qui ?] s'y intéressa peu jusqu'au milieu du XX^e siècle[136]. Elle est entrée dans la pratique clinique en 1967 et a apporté une véritable révolution dans la prise en charge thérapeutique de la maladie de Parkinson[136]^,[140]. À la fin des années 1980, la stimulation cérébrale profonde devint un nouveau traitement possible[141].

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Personnes célèbres atteintes d'une maladie de Parkinson :

• le chef cuisinier Paul Bocuse ;
• le pape Jean-Paul II ;
• le cardinal français à la curie romaine Jean-Louis Tauran ;
• le prédicateur évangéliste Billy Graham[142] ;
• l'acteur américano-canadien Michael J. Fox ;
• le romancier, poète et illustrateur anglais, Mervyn Peake ;
• le boxeur américain Mohamed Ali ;
• le basketteur américain Brian Grant ;
• le metteur en scène québécois Gilles Carle ;
• le pilote automobile américain Phil Hill ;
• le chanteur américain Maurice White, membre du groupe Earth, Wind and Fire ;
• l'homme d'État Yasser Arafat ;
• le général Franco ;
• probablement Adolf Hitler[143] ;
• l'actrice et humoriste française Sylvie Joly[144] ;
• le chanteur et musicien français Pierre Vassiliu[145] ;
• l'acteur Bob Hoskins[146] ;
• la soprano française Mady Mesplé[147], qui a écrit La voix du corps, un livre sur le sujet ;
• l'écrivain et dessinateur humoristique français François Cavanna[148] ;
• l'acteur américain Robin Williams[149] ;
• la chanteuse de country américaine Linda Ronstadt[150] ;
• la couturière Sonia Rykiel ;
• l'actrice britannique Deborah Kerr[151] ;
• l'animatrice de télévision (météo), comédienne et femme de lettres Catherine Laborde[152], auteur d'une autobiographie sur le sujet intitulée Trembler[153].

• Chantal Hausser-Hauw (préf. Didier Robillard), La maladie de Parkinson, Paris, PUF, coll. « Que sais-je ? », avril 2018, 128 p. (ISBN 978-2-13-079568-1, ISSN 0768-0066)

• Clinatec
• Corossol (neurotoxicité des fruits de la famille des annonacées)
• Syndrome de dysrégulation dopaminergique
• DJ-1

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