Étoposide
L'étoposide (parfois sous forme d'étoposide phosphate) est une molécule qui inhibe la topoisomérase II humaine. L'étoposide est utilisé comme traitement de cancers : cancer du poumon, cancer du testicule, lymphome, leucémie, et le glioblastome.
| Étoposide | |
| |
| Identification | |
|---|---|
| Nom UICPA | 4'-déméthyl-épipodophyllotoxine, 4,6-O-éthylidène-béta-D-glucopyranoside (8CI) |
| Synonymes |
VP 16 |
| No CAS | |
| No ECHA | 100.046.812 |
| No CE | 251-509-1 |
| Code ATC | L01 |
| DrugBank | DB00773 |
| PubChem | 36462 |
| SMILES | |
| InChI | |
| Apparence | poudre cristalline blanche à peu près blanche |
| Propriétés chimiques | |
| Formule | C29H32O13 [Isomères] |
| Masse molaire[1] | 588,556 6 ± 0,029 3 g/mol C 59,18 %, H 5,48 %, O 35,34 %, |
| pKa | 9,8 |
| Propriétés physiques | |
| T° fusion | 236 à 251 °C[2] |
| Solubilité | 58,7 mg·L-1 eau. 30 mg·mL-1 DMSO |
| Propriétés optiques | |
| Pouvoir rotatoire | -110,5 (c, 0,6 dans CHCl3)[2] |
| Précautions | |
| Directive 67/548/EEC | |
 T |
|
| Classification du CIRC | |
| Groupe 1 : cancérogène pour l'homme[3] | |
| Écotoxicologie | |
| DL50 | 215 mg·kg-1 souris oral 15,07 mg·kg-1 souris i.v. 143 mg·kg-1 souris s.c. 64 mg·kg-1 souris i.p. |
| Données pharmacocinétiques | |
| Demi-vie d’élim. | voie orale : 6 h, IV : 6-12 h, IV chez l'enfant : 3 h[réf. souhaitée]. |
| Excrétion |
Rénale et dans les selles |
| Considérations thérapeutiques | |
| Voie d’administration | Orale, intraveineuse |
| Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire. | |
Historique
L'étoposide est un dérivé de la podophyllotoxine, composé naturel présent chez Podophyllum peltatum et Podophyllum emodi et isolé pour la première fois en 1880. En 1942, le capitaine américain Kaplan rapporte une action curative de la podophyllotoxine sur les verrues génitales causées par condylomata acuminata. En 1949, il est démontré que la podophyllotoxine agit comme poison du fuseau mitotique de même que la colchicine.
Des essais cliniques démarrent alors mais rapidement arrétés en raison de trop grandes toxicités. Pour éviter cela, des dérivés ont été synthétisés par l'entreprise Sandoz dans les années 1950 et 1960 aboutissant à l'étoposide commercialisé en 1983 aux Etats-Unis.
Mécanisme d'action
En 1976 il a été rapporté que l'étoposide entrainait une fragmentation de l'ADN à la suite de cassures simples brins de l'ADN. En 1983 il a également été montré que l'étoposide entrainait non seulement des cassures des simple brins mais aussi des double brins, uniquement dans un noyau et non en présence d'ADN purifié. Ceci suggérant la nécessité d'une enzyme nucléaire pour la fragmentation de l'ADN. La topo-isomérase II a finalement été identifiée comme la cible de l'étoposide en 1983-1984.
L'étoposide est un inhibiteur de la topo-isomérase II, dérivé semi-synthétique de la podophyllotoxine faiblement hydrosoluble. Il inhibe l'entrée en mitose (prophase) des cellules tumorales (phases S et G3), vraisemblablement par action sur la topo-isomérase II chargée de ressouder les brins d'ADN (acide désoxyribonucléique) après leur cassure. Il n'inhibe pas l'assemblage des microtubules. Aux fortes concentrations, une lyse des cellules en mitose est observée[4].
Indications
L'étoposide est utilisé comme traitement de cancers[réf. souhaitée] : cancer du poumon, cancer du testicule, lymphome, leucémie, et le glioblastome.
Entre 2000 et 2019 elle a aussi bouleversé le traitement des LHP (lymphohistiocytose hémophagocytaire primaire et secondaire). Avec les corticostéroïdes et, en particulier la dexamethasone et une greffe de cellules souches, elle est devenue la thérapie de loin la plus utilisée contre la HLH primaire qui est ainsi passée d'une survie à long terme de moins de 5% dans les années 1980 à une survie à 5 ans ayant augmenté d'environ 60 %, avec des améliorations encore envisagés[5]. Associée à des corticostéroïdes, elle peut aussi traiter certains cas de HLH secondaire (sHLH), par exemple secondaire à une infection causée par le virus d'Epstein-Barr (EBV)[5].
Comme elle suppression sélectivement les cellules T activées et la production de cytokines inflammatoires, elle semble aussi intéressant pour traiter les syndromes de tempête de cytokines (STC). Pour les maladies rhumatismales où un syndrome d'activation macrophagique (SAM) est en cours, ce médicament est fréquemment une option de deuxième ou de troisième ligne, mais des études récentes ont invité à envisager l'étoposide en thérapie vigoureuse pour les patients gravement malades atteints de SAM[5].
Effets indésirables
Une myélosuppression est la toxicité majeure, qui limite l'utilisation de l'étoposide, associant leucopénie, thrombopénie.
Une toxicité sur les muqueuses ainsi que des diarrhées peuvent apparaitre en cas de dépassement de dose.
| Étoposide | |
| Informations générales | |
|---|---|
| Princeps |
|
| Forme | capsules molles, préparation pour perfusion |
| Administration | per os, perfusion intraveineuse |
| Sels | phosphate d’étoposide |
| Laboratoire | Baxter, Bristol-Myers Squibb, Dakota Pharm, Ebewe, Fresenius Kabi, Hospira, Mayne, Merck, Mylan, Pfizer, Pharmaceutical Partners of Canada, Pharmintraco Sagl, Sandoz, Teva |
| Identification | |
| No CAS | |
| No ECHA | 100.046.812 |
| Code ATC | L01CB01 |
| DrugBank | 00773 |
Divers
L'étoposide fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en )[6].
En raison de sa faible solubilité dans l'eau, une pro-drogue a été développée évitant ainsi le recours à des excipients potentiellement toxiques (Tween 80,polyethylene glycol et ethanol). L'ETOPOPHOS a été commercialisé en 1996 par les laboratoires Bristol-Myers Squibb.
Notes et références
- Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
- (en) P.M. Collins, Dictionary of Carbohydrates, Kluwer Academic Publishers, , 2e éd., 967 p. (ISBN 0-412-38670-4, lire en ligne), p. 331
- « Liste de classification du CIRC », sur monographs.iarc.fr, CIRC, (consulté le )
- « Etoposide », sur Vidal.fr (consulté le )
- (en) Jan-Inge Henter et Tatiana von Bahr Greenwood, « Etoposide Therapy of Cytokine Storm Syndromes », dans Cytokine Storm Syndrome, Springer International Publishing, (ISBN 978-3-030-22094-5, DOI 10.1007/978-3-030-22094-5_30, lire en ligne), p. 521–547
- (en) WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013
Liens externes
- Page spécifique dans la base de données sur les produits pharmaceutiques (Canada)
- Compendium suisse des médicaments : spécialités contenant Étoposide
- Page spécifique sur le Répertoire Commenté des Médicaments, par le Centre belge d'information pharmacothérapeutique
- Page spécifique sur le Vidal.fr
Portail de la chimie 
Portail de la médecine 
Portail de la pharmacie