Gliflozine

Les gliflozines, ou inhibiteurs du SGLT2 sont des médicaments qui entraînent une augmentation de la glycosurie ce qui constitue l'une des manières de traiter le diabète de type 2[1].

Mode d'action

Ils augmentent l'excrétion urinaire du glucose, favorisant l'utilisation des acides gras pour le métabolisme énergétique par cétogenèse[2].

En dehors de cet effet hypoglycémiant, il diminue l'activation du NLRP3, et donc, de l'inflammasome, ce qui peut contribuer à l'effet bénéfique sur les maladies cardiovasculaires[3].

Membres

La phlorizine, découverte en 1935[4], est un inhibiteur non sélectif de la protéine dont le développement a été abandonné à cause des effets secondaires.

Les gliflozines sont des inhibiteurs sélectifs du SGLT2. Le canagliflozine est chronologiquement le premier et a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) en 2013. Le dapagliflozine a été rejeté par la FDA en 2012[5] en raison des effets secondaires, mais pas par l'agence européenne des médicaments[6]. Les autres membres de cette famille sont l'ipragliflozine, la tofogliflozine, l'empagliflozine, l'ertuglifozine, la sotagliflozine.

Efficacité

Leur efficacité sur la régulation de la glycémie reste modeste, avec une diminution de l'hémoglobine glyquée inférieure à 1 %[7]. Ils diminuent très légèrement la pression artérielle[7], probablement en augmentant la natriurèse[8].

Toutefois, ils réduisent le risque de survenue de complications cardio-vasculaires, essentiellement chez les patients ayant déjà une atteinte artérielle[9]. C'est le cas de l'empaglifozine[10] et de la canaglifozine[11]. Ils freinent, par ailleurs, la progression de l'atteinte rénale et diminuent le nombre d'hospitalisations pour une insuffisance cardiaque[9].

Ils ont été testés au cours d'une insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection basse, en dehors d'un diabète, et améliorent les symptômes[12] ainsi que le pronostic (pour la dapaglifozine[13]).

Ils semblent diminuer le risque de survenue d'un trouble du rythme cardiaque[14].

Ils augmentent légèrement l'hématocrite par le biais d'une élévation de l'érythropoïétine[15].

Effets indésirables

Le risque d'hypoglycémies est bas[7].

Les inhibiteurs de la SGLT2 exposeraient les patients à un risque augmenté d’amputation des membres inférieurs[16],[17] tout en diminuant le risque de complications cardiaques[17].

Le , la FDA a émis une alerte sur le risque de fasciite nécrosante périnéale (gangrène de Fournier) chez les diabétiques traités par inhibiteurs du transporteur de glucose SGLT2 (ertugliflozine, empagliflozine, canagliflozine, dapagliflozine)[18].

Ils sont non-indiqués en cas d'insuffisance rénale chronique sévère, puisqu'ils nécessitent un rein fonctionnel pour agir.

Dans le diabète de type 1 (qui n'est pas une indication reconnue de l'utilisation de ce type de médicaments), il existe un risque accru d'acidocétose[19].

Notes et références

  1. Neumiller JJ, White JR, Campbell RK, Sodium-glucose co-transport inhibitors: progress and therapeutic potential in type 2 diabetes mellitus, Drugs, 2010;70:377-385
  2. Ferrannini E, Baldi S, Frascerra S et al. Shift to fatty substrate utilization in response to sodium–glucose cotransporter 2 inhibition in subjects without diabetes and patients with type 2 diabetes, Diabetes, 2016;65: 1190-1195
  3. Kim SR, Lee SG, Kim SH et al. SGLT2 inhibition modulates NLRP3 inflammasome activity via ketones and insulin in diabetes with cardiovascular disease, Nat Commun, 2020;11:2127
  4. Petersen C, Analyse des Phloridzins, Annalen der Pharmacie, 1935;15:178
  5. Burki TK, FDA rejects novel diabetes drug over safety fears, Lancet, 2012;379:507
  6. European Medicines Agency, Forgixa
  7. Zelniker TA, Braunwald E, Cardiac and renal effects of Sodium-Glucose Co-Transporter 2 inhibitors in diabetes, J Am Coll Cardio, 2018;72:1845-1855
  8. Kawasoe S, Maruguchi Y, Kajiya et al. Mechanism of the blood pressure-lowering effect of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in obese patients with type 2 diabetes, BMC Pharmacol Toxicol, 2017;18:23
  9. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials, Lancet, 2019:393:31-39
  10. Zinman B, Wanner C, Lachin JM et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes, N Engl J Med, 2015;373:2117-2128
  11. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes, N Engl J Med, 2017;377:644-657
  12. Nassif ME, Windsor SL, Tang F et al. Dapagliflozin effects on biomarkers, symptoms, and functional status in patients With heart failure with reduced ejection fraction, The DEFINE-HF Trial, Circulation, 2019;140:1463–1476
  13. McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction, N Engl J Med, 2019;381:1995-2008
  14. Li HL, Lip GH, Feng Q et al. Sodium–glucose cotransporter 2 inhibitors (SGLT2i) and cardiac arrhythmias: a systematic review and meta-analysis, Cardiovasc Diabetol, 2021;20:100
  15. Sano M, Goto S, Possible mechanism of hematocrit elevation by Sodium Glucose Cotransporter 2 inhibitors and associated beneficial renal and cardiovascular effects, Circulation, 2019;139:1985–1987
  16. Actualité de l'Agence National de Sécurité du Médicament « Copie archivée » (version du 7 mars 2017 sur l'Internet Archive)
  17. Udell JA, Yuan Z, Rush T, Sicignano NM, Galitz M, Rosenthal N, Cardiovascular outcomes and risks after initiation of a sodium glucose co-transporter 2 inhibitor: results from the EASEL population-based cohort study (Evidence for Cardiovascular Outcomes With Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in the Real World), Circulation, 2018;137:1450–1459
  18. (en) « FDA warns about rare occurrences of a serious infection of the genital area with SGLT2 inhibitors for diabetes », sur https://www.fda.gov, Food and Drug Administration, (consulté le ).
  19. American Diabetes Association, 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: standards of medical care in diabetes-2020, Diabetes Care, 2020;43:S98–S110
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