Halicine

L'halicine (SU-3327) est un composé chimique qui agit comme un inhibiteur de l'enzyme c-Jun N-terminal kinase (en) (JNK)[2]^,[3]^,[4]. À l'origine, il a été recherché pour le traitement du diabète[5] mais le développement n'a pas été poursuivi pour cette application en raison des mauvais résultats des tests.

Identification
Halicine

Nom UICPA	5-[(5-Nitro-1,3-thiazol-2-yl)sulfanyl]-1,3,4-thiadiazol-2-amine
N^o CAS	40045-50-9
PubChem	11837140
ChEBI	146227
SMILES	C1=C(SC(=N1)SC2=NN=C(S2)N)[N+](=O)[O-] PubChem, vue 3D
InChI	InChI : vue 3D InChI=1S/C5H3N5O2S3/c6-3-8-9-5(14-3)15-4-7-1-2(13-4)10(11)12/h1H,(H2,6,8) InChIKey : NQQBNZBOOHHVQP-UHFFFAOYSA-N
Propriétés chimiques
Formule	C₅H₃N₅O₂S₃
Masse molaire[1]	261,305 ± 0,021 g/mol C 22,98 %, H 1,16 %, N 26,8 %, O 12,25 %, S 36,81 %,

Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Par la suite, l'halicine a été identifié par des chercheurs en intelligence artificielle de la MIT Jameel Clinic en 2019 à l'aide d'une approche d'apprentissage profond in silico, comme un antibiotique probable à large spectre[6]^,[7]. Cette probabilité a été vérifiée par des tests de culture cellulaire in vitro, suivis de tests in vivo sur des souris[8]. Ce composé a montré une activité contre les souches pharmacorésistantes de Clostridioides difficile, Acinetobacter baumannii et Mycobacterium tuberculosis, avec un mécanisme d'action inhabituel impliquant la séquestration du fer à l'intérieur des bactéries, ce qui interfère avec leur capacité à réguler correctement l'équilibre du pH à travers la membrane cellulaire. Comme il s'agit d'un mode d'action différent de celui de la plupart des antibiotiques, l'halicine a conservé son activité contre les souches bactériennes résistantes à de nombreux médicaments couramment utilisés[9].

Des études préliminaires suggèrent que l'halicine tue les bactéries en perturbant leur capacité à maintenir un gradient électrochimique à travers leurs membranes cellulaires. Ce gradient est nécessaire, entre autres fonctions, pour produire de l'ATP (molécules que les cellules utilisent pour stocker de l'énergie), donc si le gradient tombe en panne, les micro-organismes meurent. Face à ce type de mécanisme, il pourrait être difficile pour les bactéries de développer une résistance[7].

Références

(en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l’article de Wikipédia en anglais intitulé « Halicin » (voir la liste des auteurs).

Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
Augustine C, Cepinskas G et Fraser DD, « Traumatic injury elicits JNK-mediated human astrocyte retraction in vitro », Neuroscience, vol. 274,‎ août 2014, p. 1–10 (PMID 24838066, DOI 10.1016/j.neuroscience.2014.05.009, S2CID 9498486).
Jang S et Javadov S, « Inhibition of JNK aggravates the recovery of rat hearts after global ischemia: the role of mitochondrial JNK », PLOS One, vol. 9, n^o 11,‎ 2014, e113526 (PMID 25423094, PMCID 4244102, DOI 10.1371/journal.pone.0113526 , Bibcode 2014PLoSO...9k3526J).
Jang S, Yu LR, Abdelmegeed MA, Gao Y, Banerjee A et Song BJ, « Critical role of c-jun N-terminal protein kinase in promoting mitochondrial dysfunction and acute liver injury », Redox Biology, vol. 6,‎ décembre 2015, p. 552–564 (PMID 26491845, PMCID 4625008, DOI 10.1016/j.redox.2015.09.040).
De SK, Stebbins JL, Chen LH, Riel-Mehan M, Machleidt T, Dahl R, Yuan H, Emdadi A, Barile E, Chen V, Murphy R et Pellecchia M, « Design, synthesis, and structure-activity relationship of substrate competitive, selective, and in vivo active triazole and thiadiazole inhibitors of the c-Jun N-terminal kinase », Journal of Medicinal Chemistry, vol. 52, n^o 7,‎ avril 2009, p. 1943–52 (PMID 19271755, PMCID 2667321, DOI 10.1021/jm801503n).
(en) « Artificial Intelligence Yields New Antibiotic », sur The MIT Campaign for a Better World (consulté le 13 novembre 2020).
Anne Trafton, « Artificial intelligence yields new antibiotic », sur MIT News Office, 20 février 2020.
Ian Sample, « Powerful antibiotic discovered using machine learning for first time », sur The Guardian, 20 février 2020.
Stokes JM, Yang K, Swanson K, Jin W, Cubillos-Ruiz A, Donghia NM, MacNair CR, French S, Carfrae LA, Bloom-Ackerman Z, Tran VM, Chiappino-Pepe A, Badran AH, Andrews IW, Chory EJ, Church GM, Brown ED, Jaakkola TS, Barzilay R et Collins JJ, « A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery », Cell, vol. 180, n^o 4,‎ février 2020, p. 688–702.e13 (PMID 32084340, PMCID 8349178, DOI 10.1016/j.cell.2020.01.021 ).

Liens externes

Machine Learning for Antibiotics, sur blogs.sciencemag.org

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[1] Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.

[2] Augustine C, Cepinskas G et Fraser DD, « Traumatic injury elicits JNK-mediated human astrocyte retraction in vitro », Neuroscience, vol. 274,‎ août 2014, p. 1–10 (PMID 24838066, DOI 10.1016/j.neuroscience.2014.05.009, S2CID 9498486).

[3] Jang S et Javadov S, « Inhibition of JNK aggravates the recovery of rat hearts after global ischemia: the role of mitochondrial JNK », PLOS One, vol. 9, n^o 11,‎ 2014, e113526 (PMID 25423094, PMCID 4244102, DOI 10.1371/journal.pone.0113526 , Bibcode 2014PLoSO...9k3526J).

[4] Jang S, Yu LR, Abdelmegeed MA, Gao Y, Banerjee A et Song BJ, « Critical role of c-jun N-terminal protein kinase in promoting mitochondrial dysfunction and acute liver injury », Redox Biology, vol. 6,‎ décembre 2015, p. 552–564 (PMID 26491845, PMCID 4625008, DOI 10.1016/j.redox.2015.09.040).

[5] De SK, Stebbins JL, Chen LH, Riel-Mehan M, Machleidt T, Dahl R, Yuan H, Emdadi A, Barile E, Chen V, Murphy R et Pellecchia M, « Design, synthesis, and structure-activity relationship of substrate competitive, selective, and in vivo active triazole and thiadiazole inhibitors of the c-Jun N-terminal kinase », Journal of Medicinal Chemistry, vol. 52, n^o 7,‎ avril 2009, p. 1943–52 (PMID 19271755, PMCID 2667321, DOI 10.1021/jm801503n).

[6] (en) « Artificial Intelligence Yields New Antibiotic », sur The MIT Campaign for a Better World (consulté le 13 novembre 2020).

[:0-7] Anne Trafton, « Artificial intelligence yields new antibiotic », sur MIT News Office, 20 février 2020.

[8] Ian Sample, « Powerful antibiotic discovered using machine learning for first time », sur The Guardian, 20 février 2020.

[9] Stokes JM, Yang K, Swanson K, Jin W, Cubillos-Ruiz A, Donghia NM, MacNair CR, French S, Carfrae LA, Bloom-Ackerman Z, Tran VM, Chiappino-Pepe A, Badran AH, Andrews IW, Chory EJ, Church GM, Brown ED, Jaakkola TS, Barzilay R et Collins JJ, « A Deep Learning Approach to Antibiotic Discovery », Cell, vol. 180, n^o 4,‎ février 2020, p. 688–702.e13 (PMID 32084340, PMCID 8349178, DOI 10.1016/j.cell.2020.01.021 ).