Leon S. Kennedy

Après la chute d'Umbrella, Leon a passé un accord avec le gouvernement américain qui souhaite l'avoir dans ses rangs. En échange, ceux-là s'occupent de la sécurité de Sherry. Le gouvernement des États-Unis semble voir en lui un potentiel considérable étant donné qu'il a survécu aux incidents de Raccoon City et, cela, malgré le fait qu'il ne soit qu'un novice. Il recevra un entraînement spécial réservé aux meilleurs agents secrets du gouvernement travaillant sous la tutelle du président. Durant son entraînement, Leon rencontrera un autre agent du nom de Jack Krauser. Krauser sera considéré comme mort à la suite d'un accident d'hélicoptère en 2002. À travers un entraînement intensif poussant ceux qui s'y collent à se dépasser jusqu'à leur limite, Leon passera du « bleu malchanceux » qu'il était pour devenir l'un des meilleurs agents du monde.

Leon est assigné aux Services Secrets des États-Unis. Il doit sauver la fille du président, Ashley Graham, qui est portée disparue depuis peu de temps. Les informations obtenues montrent qu'elle a été enlevée et se trouverait dans une zone éloignée en Espagne. Leon enquête sur ces informations. Il apprend que les ravisseurs seraient un groupe se faisant appeler « Los Illuminados », une secte religieuse dirigée par un homme du nom d'Osmund Saddler. Cette secte utilise un organisme parasite nommé « Las Plagas » pour prendre le contrôle sur la population locale. Durant sa mission, Leon est aidé par Luis Serra un chercheur qui travaillait pour Saddler, le commanditaire de la secte, avant de trahir ce dernier. Leon, une nouvelle fois, va rencontrer Ada Wong, qui est aussi impliquée dans cet incident. Elle offre de l'aide à Leon, mais en fait se bat pour atteindre son propre but. Leon est assisté par Hunnigan, une analyste d'informations travaillant sous la tutelle du gouvernement et parle à Leon via un communicateur. Par la suite, Leon voit la transmission être piratée par la secte et est forcé de se débrouiller par lui-même.

Leon finit par trouver Ashley enfermée dans l'église et devient le responsable de sa sécurité alors que les deux tentent de s'en sortir dans les zones contrôlées par Los Illuminados. Il est révélé ensuite que Leon et Ashley sont tous deux infectés par Las Plagas et sont dans une course contre la montre afin de trouver un antidote. Durant ses combats, Leon sera confronté, entre autres, à des individus liés à Saddler comme le chef du village, Bitores Mendez, et le maître du château, Ramon Salazar. Leon sera aussi confronté à Jack Krauser, qui travaille en tant qu'agent double à la fois pour un parti ne voulant pas se dévoiler et à la fois pour Saddler. Il est révélé au joueur (mais pas Leon) que ce troisième individu qui se mêle à cette histoire est Albert Wesker, pour qui Ada semble travailler aussi dans le mode "Separate Ways" du jeu en jouant avec le personnage d'Ada Wong. Leon finit par se retrouver dans un camp militaire, situé non loin du village, lieu où Saddler et la secte ont trouvé refuge. Leon se bat contre Krauser une dernière fois et sauve Ashley et lui-même après avoir détruit les Plagas de leur corps en utilisant une machine à radiation développée par Luis durant son travail. Enfin, Leon se bat contre Saddler dans sa véritable forme et, avec l'aide d'Ada, arrive à en finir avec lui et met fin à ses plans.

Après le combat, Ada oblige Leon, sous la menace d'une arme, à lui remettre l'échantillon des Plagas et s'enfuit avant que toute la zone ne soit détruite. Juste avant de partir, elle donne à Leon un moyen d'évasion pour pouvoir se sauver lui et Ashley.

Le Virus T réapparaît un an plus tard à l'aéroport d'Harvardville, sans doute propagé par un groupe bioterroristes. Le niveau 5 de contamination ayant été décrété, Leon S.Kennedy est envoyé sur place par le gouvernement pour enquêter, toujours sous la houlette d'Ingrid Hunnigan. Sur place, il retrouve Claire Redfield et fait de nouveau équipe avec elle. Plus tard, ils apprendront que le bras droit du sénateur Davis, le directeur de Wil Pharma se serait servi de l'incident pour revendre le Virus G à un mystérieux contact. On peut supposer que ce contact soit Wesker ou Excella Gionne. Mais il s'agit en fait du général Grande. Comme pour Resident Evil 4, Leon fait preuve d'un talent combatif au-dessus des normes et contrairement à de nombreux soldats, réussira à tenir tête face au Monstre-G, qui succombera finalement face à lui. Toutefois, cet épisode ne fait pas vraiment mention du passé, présent et futur de Leon, mais officie plutôt à nous montrer une fois de plus ses capacités hors-norme. À la suite de cette mission, il sera à nouveau renvoyé sur le terrain pour une autre mission dans le film de Resident Evil : la Damnation. Et après avoir terminé cette mission, il a encore une nouvelle mission à accomplir dans Resident Evil : Vendetta.

Dans le long métrage Resident Evil: Retribution (2012) de Paul W.S. Anderson Leon est joué par Johann Urb et est le chef de la résistance contre Umbrella Corporation. Il est également amoureux d'Ada et semble plus bavard, souriant et ouvert avec les autres.

Dans le reboot de 2021, Resident Evil de Johannes Roberts, il est incarné par Avan Jogia.

Il apparait dans la série d'animation Resident Evil: Infinite Darkness (2021).