Syndrome myélodysplasique

La classification FAB (franco-américano-britannique) des syndromes myélodysplasiques de 1982 définit 5 catégories diagnostiques :

• l’anémie réfractaire (AR) ;
• l’anémie sidéroblastique idiopathique acquise (ASIA) ;
• l’anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB) ;
• l’anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation (AREB-t) ;
• la leucémie myélo-monocytaire chronique (LMMC).

Dans cette classification, la présence d’anomalies morphologiques (dysmyélopoïèse) permet de poser le diagnostic de SMD, et les différentes catégories diagnostiques se distinguent par le décompte des différentes populations sanguines et médullaires.

La nouvelle classification OMS des myélodysplasies définit également 6 catégories, différentes de celles du FAB :

• la cytopénie réfractaire avec dysplasie unilignée ;
• l’anémie réfractaire (AR) sans ou avec sidéroblastes en couronne (ARS) ;
• la cytopénie réfractaire ou syndrome myélodysplasique avec myélodysplasie touchant plusieurs lignées (CRMD) ;
• le syndrome 5q- ;
• l’anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB) ;
• les syndromes myélodysplasiques inclassables.

La clinique est dominée par les conséquences liées aux cytopénies : syndrome hémorragique par thrombopénie, infections sévères et répétées par neutropénie, syndrome anémique.

Dans de rares cas, une splénomégalie modérée est notée, en rapport avec une leucémie myélo-monocytaire chronique (LMMC), variété de syndrome myélodysplasique.

Ici aussi, c'est l'association des cytopénies, en nombre et d'importance variable, qui oriente le diagnostic :

• L'anémie est macrocytaire arégénérative
• La leucopénie avec neutropénie (deux fois sur trois) est parfois accompagnée d'une monocytose dans le cas d'une LMMC.
• La thrombopénie

Un petit pourcentage de blastes circulants et une hypogranulation des polynucléaires neutrophiles sont très évocateurs du diagnostic.

L'étude cytologique met en évidence la dysmyélopoïèse et/ou un excès de blastes médullaires :

• La richesse médullaire est le plus souvent augmentée (production inefficace).
• La lignée rouge est souvent hyperplasique. La dysérythropoïèse peut consister en une mégaloblastose, des anomalies d'hémoglobinisation, des anomalies nucléaires (multinucléarité, caryorexie). La coloration de Perls met en évidence des sidéroblastes en couronne dans l'ARS.
• La lignée granuleuse est souvent hyperplasique dans les formes avec excès de blastes. Une dysgranulopoïèse peut être représentée par une diminution ou une disparition des grains neutrophiles intracytoplasmiques et/ou des troubles de la segmentation des noyaux.
• La lignée plaquettaire peut montrer des micromégacaryocytes (mégacaryocytes de petite taille mononucléés), des mégacaryocytes mononuclées (évocateur d'une anomalie cytogénétique 5q-), ou de grands mégacaryocytes à noyaux séparés et arrondis. Le nombre de ces mégacaryocytes est très variable.

L'étude cytogénétique de la moelle est complémentaire de l'analyse cytologique.

Ils sont inutiles au diagnostic mais certains sont utiles à l'estimation du pronostic.

• Sur la biopsie osseuse, la dysmyélopoïèse est mieux visible. Une fibrose réticulinique se voit parfois. La localisation anormale de précurseurs au sein des espaces médullaires a une certaine valeur pronostique. Enfin, la biopsie peut être utile pour faire la différence avec une aplasie médullaire dans le cas où la moelle du syndrome myélodysplasique montrerait une moelle pauvre.
• Si l'exploration isotopique de l'érythropoïèse au Fe59 est pratiquée, elle montre une forte captation médullaire mais une faible incorporation globulaire.
• L'étude cytogénétique montre des anomalies clonales dans la moitié des cas : délétion 5q, délétion 20q, monosomie 7 ou délétion 7q, trisomie 8. Elle a une valeur pronostique importante.

Elle s'accompagne d'une anémie isolée et d'une sidéroblastose médullaire > 15 %.

Elle se manifeste par une pancytopénie sévère. La blastose sanguine est < 5 % et la blastose médullaire est comprise entre 6 et 20 %.

L'AREB-t répond aux critères de l'AREB à l'exception d'une des caractéristiques suivantes : blastes circulants > 5 % ou blastes médullaires entre 20 et 30 % ou présence de corps d'Auer dans les blastes.

Elle est caractérisée par une monocytose sanguine (> 1G/L) persistante pendant plus de 3 mois :

• non expliquée par une cause réactionnelle (infection/inflammation/cancer) ;
• associée à la dysplasie d’au moins une lignée médullaire et à une blastose inférieure à 20% dans la moelle osseuse et dans le sang ;
• non associée à une anomalie moléculaire rencontrée dans les syndromes myéloprolifératifs (SMP) (absence de chromosome philadelphie ou de gène de fusion BRC-ABL (signant la leucémie myéloïde chronique ou LMC), de réarrangement PDGFR A ou B).

Elle peut s'accompagner cliniquement d'une splénomégalie (à la différence des autres syndromes myélodysplasiques).

Elle n'est définie que par des critères négatifs : c'est elle qui peut poser des problèmes de diagnostic.

Les complications infectieuses sont la cause du décès dans 50 % des cas. Elles se voient principalement quand la neutropénie est < 500/mm³, un déficit fonctionnel des polynucléaires neutrophiles aggravant le risque.

Le syndrome hémorragique est la cause de la mort dans 20 % des cas. Ici aussi, une thrombopathie aggrave la symptomatologie.

Les complications infectieuses et les hémorragies sont surtout le fait des AREB-t.

L'anémie récidivante expose à l'hémochromatose transfusionnelle.

Le risque global de transformation est de 30 % mais dépend aussi du type de syndrome myélodysplasique.

La transformation peut être brutale ou progressive avec augmentation de la blastose jusqu'à 30 % sur différents prélèvements. La leucémie myéloïde aiguë secondaire à un syndrome myélodyplasique est de très mauvais pronostic car elle ne répond pas aux traitements usuels.

La LMMC peut évoluer vers un syndrome myéloprolifératif ou donner des épanchements spécifiques des séreuses et des localisations cutanées.

Pyoderma gangrenosum, vascularites, anémies et thrombopénies auto-immunes...

Tout épisode fébrile chez un neutropénique justifie la prescription d'une antibiothérapie à large spectre couvrant les bacilles Gram négatifs puis les staphylocoques et enfin les levures.

Un syndrome hémorragique lié à une thrombopénie doit être traité par des concentrés plaquettaires.

L'anémie nécessite des transfusions répétées de concentrés érythrocytaires, pouvant aboutir à une surcharge en fer (hémochromatose transfusionnelle). La prévention de l'hémochromatose transfusionnelle repose sur l'administration de desférioxamine (Desféral*) en sous-cutanée.

Le traitement spécifique efficace, l'allogreffe de la moelle, se heurte à l'âge souvent élevé des patients. De très nombreux sujets âgés tolérant parfaitement leur maladie n'ont besoin que d'un traitement symptomatique et d'une surveillance.

Il s'agit d'une nouvelle classe de chimiothérapie basée sur l'épigénétique. Il existe deux molécules qui ont été testées : La décitabine et l'azacitidine. Seule l'azacitidine a montré un avantage significatif en survie comparée aux traitements conventionnels (transfusions, cytarabine faible dose et chimio standard (3+7)[4].

Comparée aux traitements conventionnels, l'azacitidine permet de doubler le nombre de patients toujours vivants à deux ans. Elle vient d'obtenir l'autorisation de mise sur le marché dans les MDS de haut risque.

L'hypométhylation est un nouveau concept. On a constaté dans les MDS des anomalies au niveau de l'ADN, notamment une hyperméthylation de certains promoteurs de gènes appelés gènes suppresseurs de tumeur...Ces gènes permettent la mort cellulaire (apoptose) des cellules anormales (dysplasiques) et régulent le cycle cellulaire. L'hyperméthylation provoque l'extinction de ces gènes permettant alors au cancer de croître. L'azacitidine permet d'empêcher cette méthylation et induit la ré-expression des gènes suppresseurs de tumeur. Le cancer est ainsi contrôlé. Malheureusement, la rechute est inévitable dans l'état actuel des connaissances, mais les progrès vont très vite et bientôt de nouvelles solutions permettront de gagner encore du terrain sur cette maladie.

L'azacitidine est vendue sous le nom de Vidaza.

Ce traitement est le traitement de référence des myélodysplasies de haut risque. Il est bien toléré, il apporte une indépendance transfusionnelles permettant un gain de survie accompagné d'une qualité de vie correcte. Il retarde la transformation en Leucémie aiguë et permet une amélioration hématologique. Il a été mis en place en France par Pharmion et le Groupe Francophone des Myélodysplasies qui ont réalisé l'étude-pivot qui a permis sa mise sur le marché en tant que traitement de référence des myélodysplasies de haut risque non allogreffables.

Posologie : 75 mg·m^-2 - Durée de traitement : 7 jours par mois jusqu'à évolution de la maladie (rechute, effet indésirable intolérable). Au-delà de 100 mg le traitement doit être réparti en deux seringues et administré sur deux sites d'injection différents. Il s'agit d'une injection sous-cutanée. Les rougeurs et démangeaisons au site d'injection peuvent être diminuées en ne purgeant pas la seringue (pour éviter tout contact du produit avec la peau) et en massant la rougeur avec de l'huile d'onagre (publication ASH 2009)^{[source insuffisante]}.

Ne pas respecter le bon usage de ce médicament présenté ci-dessus peut provoquer un échec du traitement.

L'étude-pivot (AZA 001) ayant permis la mise sur le marché de l'azacitidine (nom commercial : Vidaza) a montré que ce traitement permet non seulement un gain de survie important mais également une bonne qualité de vie. Ce traitement, contrairement aux chimiothérapies conventionnelles, est moins agressif et donc moins toxique. Si la chimiothérapie (ARAC forte dose+ANTHRA - 7+3) conventionnelle montre dans l'étude AZA 001 un taux de réponses complètes plus important que l'azacitidine, ce traitement montre une moins bonne survie du fait vraisemblablement de sa forte toxicité. Si la Réponse Complète continue à être un élément très important chez le sujet jeune, chez le sujet âgé (plus de 70 ans) celle-ci semble être moins importante pour la survie que la stabilité de la maladie (voir IWG). Il n'y a donc pas de limite d'âge pour traiter une myélodysplasie de haut risque avec l'azacitidine. L'arbitrage de traiter ou de ne pas traiter avec azacitidine ou déférasirox (nom commercial : Exjade) ou lénalidomide (nom commercial : Revlimid) doit venir de la physiologie du patient mais certainement pas de son âge. Un patient de 60 ans peut être dans une situation de santé générale bien pire qu'un patient de 80 ans. Les patients doivent être évalués par des gériatres ou des onco-gériatres.

Elle comprend numération-formule-plaquettes et myélogramme réguliers. Le premier bilan doit se faire à la sixième cure seulement. Parfois la première réponse ne peut intervenir qu'au 9^e cycle. La réponse se manifeste souvent sur la lignée erythrocytaire. Il suffit qu'une lignée réponde pour que les autres suivent généralement. Il faut stopper le traitement qu'en cas de progression de la maladie, d'effet secondaire de stade élevé compromettant le pronostic vital du malade ou sa qualité de vie.

• Bennett JM, Catovsky D, Daniel MT, Flandrin G, Galton DA, Gralnick HR, Sultan C. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes. Br J Haematol 1982;51:189. PMID 6952920.
• Block M, Jacobson LO, Bethard WF. Preleukemic acute human leukemia. JAMA 1953;152:1018-28. PMID 13052490.
• Harris NL, Jaffe ES, Diebold J, Flandrin G, Muller-Hermelink HK, Vardiman J, Lister TA, Bloomfield CD. World Health Organization classification of neoplastic diseases of the hematopoietic and lymphoid tissues: report of the Clinical Advisory Committee meeting-Airlie House, Virginia, November 1997. J Clin Oncol 1999;17:3835-49. PMID 10577857.
• Foucar, K Bone Marrow Pathology, 2nd Edition, ASCP Press. c 2001
• Greenberg, Peter L. (editor) "Myelodysplastic Syndromes: Clinical and Biological Advances" Cambridge University Press, New York 2006 (ISBN 978-0-521-49668-1)
• Étude Aza001 - Groupe Francophone des Myélodysplasies - Azacitidine en monothérapie - critère principal : la survie globale.

• Hémoglobinurie paroxystique nocturne
• Anémie

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