STING (protéine)

La protéine STING, de l'anglais Stimulator of Interferon Genes, est l'une deux protéines de la voie cGAS-STING du système immunitaire inné activée en présence d'ADN cytosolique dans les cellules d'eucaryotes[3]. Chez l'homme, elle est codée par le gène STING1, situé sur le chromosome 5.

STING

Structure cristallisée d'une protéine STING humaine (PDB 4EMU[1])
Caractéristiques générales
Nom approuvé Stimulator Of Interferon Response CGAMP Interactor 1
Symbole STING1
Homo sapiens
Locus 5q31.2
Masse moléculaire 42 193 Da[2]
Nombre de résidus 379 acides aminés[2]
Entrez 340061
HUGO 27962
OMIM 612374
UniProt Q86WV6
RefSeq (ARNm) NM_198282.3
RefSeq (protéine) NP_938023.1
Ensembl ENSG00000184584
PDB 4EF4, 4EF5, 4EMT, 4EMU, 4F5D, 4F5E, 4F5W, 4F5Y, 4F9E, 4F9G, 4KSY, 4LOH, 4LOI, 4QXO, 4QXP, 4QXQ, 4QXR, 5BQX, 5JEJ, 6CFF, 6CY7, 6DNK, 6DXG, 6DXL, 6MX0, 6MX3, 6MXE, 6NT5, 6O8B, 6O8C

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Rôle

Il s'agit d'une protéine transmembranaire du réticulum endoplasmique[4] dont le rôle est d'activer la production d'interférons de type I en présence d'un dinucléotide particulier aux métazoaires, le GMP-AMP cyclique[5], ou GAMPc. Ce dernier est lui-même produit par la GMP-AMP cyclique synthase, ou cGAS, en présence d'ADN cytosolique, et joue le rôle de second messager[6] entre la cGAS et la protéine STING[7]. Cette dernière va activer IKK et TBK1, permettant la phosphorylation de IRF3. Le complexe formé entre ensuite dans le noyau pour moduler l'expression de certains gènes, dont ceux de certains interférons, intervenant dans l'inflammation[8].

STING est également stimulée par la fusion de l'enveloppe d'un virus avec la membrane plasmique d'une cellule[9]. Elle interagit par ailleurs avec les protéines RIG-I (en) et SSR2 (en)[10].

Les interférons interviennent dans l'immunité. Ceux produits par la voie cGAS-STING favorisent l'apoptose, en particulier dans les lymphocytes T[11] par l'intermédiaire du facteur de transcription IRF3[12].

En médecine

STING semble intervenir dans la genèse de l'athérome, par son activation par l'intermédiaire de petites chaînes d'ADN libérées sous l'action d'un régime trop riche[13].

Une mutation de son gène provoque un syndrome inflammatoire héréditaire, proche d'un lupus érythémateux disséminé[14].

Une autre mutation, avec gain de fonction, entraîne une maladie vasculaire et inflammatoire chez l'enfant[15].

Dans les anévrismes et dissections aortiques, l'activité de la protéine STING est augmentée, conduisant à une destruction des cellules musculaires lisses et contribuant à la genèse de l'atteinte vasculaire[16].

Notes et références
  1. (en) Chang Shu, Guanghui Yi, Tylan Watts, C Cheng Kao et Pingwei Li, « Structure of STING bound to cyclic di-GMP reveals the mechanism of cyclic dinucleotide recognition by the immune system », Nature Structural & Molecular Biology, vol. 19, no 7,‎ , p. 722-724 (PMID 22728658, PMCID 3392545, DOI 10.1038/nsmb.2331, lire en ligne)
  2. Les valeurs de la masse et du nombre de résidus indiquées ici sont celles du précurseur protéique issu de la traduction du gène, avant modifications post-traductionnelles, et peuvent différer significativement des valeurs correspondantes pour la protéine fonctionnelle.
  3. (en) Peyman Nakhaei, John Hiscott et Rongtuan Lin, « STING-ing the Antiviral Pathway », Journal of Molecular Cell Biology, vol. 2, no 3,‎ , p. 110-112 (PMID 20022884, DOI 10.1093/jmcb/mjp048, lire en ligne)
  4. (en) Katherine C. Barnett, Julia M. Coronas-Serna, Wen Zhou, Michael J. Ernandes, Anh Cao, Philip J. Kranzusch et Jonathan C. Kagan, « Phosphoinositide Interactions Position cGAS at the Plasma Membrane to Ensure Efficient Distinction between Self- and Viral DNA », Cell, vol. 176, no 6,‎ , p. 1432-1446.e11 (PMID 30827685, PMCID 6697112, DOI 10.1016/j.cell.2019.01.049, lire en ligne)
  5. (en) Hiroki Ishikawa, Zhe Ma et Glen N. Barber, « STING regulates intracellular DNA-mediated, type I interferon-dependent innate immunity », Nature, vol. 461, no 7265,‎ , p. 788-792 (PMID 19776740, PMCID 4664154, DOI 10.1038/nature08476, lire en ligne)
  6. (en) Andrea Ablasser, Marion Goldeck, Taner Cavlar, Tobias Deimling, Gregor Witte, Ingo Röhl, Karl-Peter Hopfner, Janos Ludwig et Veit Hornung, « cGAS produces a 2′-5′-linked cyclic dinucleotide second messenger that activates STING », Nature, vol. 498, no 7454,‎ , p. 380-384 (PMID 23722158, PMCID 4143541, DOI 10.1038/nature12306, Bibcode 2013Natur.498..380A, lire en ligne)
  7. (en) Lijun Sun, Jiaxi Wu, Fenghe Du, Xiang Chen et Zhijian J. Chen, « Cyclic GMP-AMP Synthase Is a Cytosolic DNA Sensor That Activates the Type I Interferon Pathway », Science, vol. 339, no 6121,‎ , p. 786-791 (PMID 23258413, PMCID 3863629, DOI 10.1126/science.1232458, lire en ligne)
  8. Chen Q, Sun L, Chen ZJ, Regulation and function of the cGAS–STING pathway of cytosolic DNA sensing, Nat Immunol, 2016;17:1142–1149
  9. (en) Christian K. Holm, Søren B. Jensen, Martin R. Jakobsen, Natalia Cheshenko, Kristy A. Horan, Hanne B. Moeller, Regina Gonzalez-Dosal, Simon B. Rasmussen, Maria H. Christensen, Timur O. Yarovinsky, Frazer J. Rixon, Betsy C. Herold, Katherine A. Fitzgerald et Søren R. Paludan, « Virus-cell fusion as a trigger of innate immunity dependent on the adaptor STING », Nature Immunology, vol. 13, no 8,‎ , p. 737-743 (PMID 22706339, PMCID 3411909, DOI 10.1038/ni.2350, lire en ligne)
  10. (en) Hiroki Ishikawa et Glen N. Barber, « STING an Endoplasmic Reticulum Adaptor that Facilitates Innate Immune Signaling », Nature, vol. 455, no 7213,‎ , p. 674-678 (PMID 18724357, PMCID 2804933, DOI 10.1038/nature07317, lire en ligne)
  11. (en) Muhammet F. Gulen, Ute Koch, Simone M. Haag, Fabian Schuler, Lionel Apetoh, Andreas Villunger, Freddy Radtke et Andrea Ablasser, « Signalling strength determines proapoptotic functions of STING », Nature Communications, vol. 8,‎ , article no 427 (PMID 28874664, PMCID 5585373, DOI 10.1038/s41467-017-00573-w, Bibcode 2017NatCo...8..427G, lire en ligne)
  12. (en) Jan Petrasek, Arvin Iracheta-Vellve, Timea Csak, Abhishek Satishchandran, Karen Kodys, Evelyn A. Kurt-Jones, Katherine A. Fitzgerald et Gyongyi Szabo, « STING-IRF3 pathway links endoplasmic reticulum stress with hepatocyte apoptosis in early alcoholic liver disease », Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, vol. 110, no 41,‎ , p. 16544-16549 (PMID 24052526, PMCID 3799324, DOI 10.1073/pnas.1308331110, lire en ligne)
  13. Pham PT, Fukuda D, Nishimoto S et al. STING, a cytosolic DNA sensor, plays a critical role in atherogenesis: a link between innate immunity and chronic inflammation caused by lifestyle-related diseases, Eur Heart J, 2021;42:4336–4348
  14. Jeremiah N, Neven B, Gentili M et al. Inherited STING-activating mutation underlies a familial inflammatory syndrome with lupus-like manifestations, J Clin Invest, 2014;124:5516–5520
  15. Liu Y, Jesus AA, Marrero B et al. Activated STING in a vascular and pulmonary syndrome, N Engl J Med, 2014;371:507–518
  16. Luo W, Wang Y, Zhang L et al. Critical role of cytosolic DNA and its sensing adaptor STING in aortic degeneration, dissection, and rupture, Circulation, 2020;141:42–66
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