Syndrome de Prader-Willi

Le fœtus bouge moins que la normale, avec parfois un liquide amniotique en excès (hydramnios)[8].

L’hypotonie à la naissance est un signe constant. Cette hypotonie s’accompagne d’une faiblesse du réflexe de succion avec des difficultés à s'alimenter, une perte de masse et de force musculaire, et un retard staturo-ponderal. L'enfant pleure peu et sans cris[6].

Cette hypotonie avec trouble de la déglutition expliquent en partie la fréquence des infections respiratoires (rhume, otite, bronchite...). Cette hypotonie s'améliore le plus souvent dans les premières années de la vie, mais une fatigabilité à l'effort peut persister[8].

L'enfant présente parfois des caractéristiques faciales particulières, comme le front étroit, les yeux en amande, un strabisme. La bouche est petite avec les coins des lèvres tournés vers le bas, la lèvre supérieure fine, la salive épaisse et peu abondante. D'autres aspects peuvent se révéler progressivement par la suite comme une petite taille, la petitesse des mains et des pieds, l'hypoplasie de l'émail dentaire qui favorise les caries[8]^,[9].

L’hypogonadisme est présent chez tous les patients. Chez les garçons, il est évident par absence de descente des testicules ou cryptorchidie (bourses petites, vides et peu pigmentées) et pénis anormalement petit (micropénis). Chez les filles, le clitoris et les petites lèvres sont peu développées[8].

Ils apparaissent progressivement vers un ou deux ans, mais à un rythme différent selon les enfants. Le poids augmente d'abord sans que l'appétit augmente, puis l'hyperphagie apparait vers l'âge de 8 ans par manque de sensation de satiété. Elle peut aboutir à une obésité qui touche surtout l'abdomen, les fesses et les cuisses, avec des risques de complications graves (diabète, problèmes cardiovasculaires et respiratoires...)[8]^,[6].

Ces troubles se rapprochent d'une addiction ou d'une tendance compulsive à consommer de la nourriture en quantité très importante[8].

Il existe des anomalies hypothalamiques et du fonctionnement des structures du cerveau qui régulent l'appétit et le comportement alimentaire. Ces anomalies s'accompagnent d'un déficit en hormone de croissance et en hormones sexuelles[6].

En l'absence de traitement, ces troubles se manifestent par une taille plus petite que la moyenne (1,55 m pour les hommes et 1,48 m pour les femmes), et par des troubles de la puberté (hypogonadisme, voix fluette chez les garçons, seins peu développées et règles faibles et irrégulières chez les filles). Dans un petit nombre de cas, la puberté peut être précoce, mais en restant incomplète[8].

Dans les deux sexes, l'infertilité est fréquente.

Lorsqu'il existe, le déficit intellectuel reste modéré et variable d'un enfant à l'autre. La plupart des enfants, même sans retard mental, ont des difficultés d'apprentissage : acquisition retardée du langage, difficultés à bien articuler et comprendre les mots (notamment le sens figuré ), à communiquer (troubles de la pragmatique )[6].

Les troubles du comportement apparaissent vers l'âge de 3 ou 4 ans : rigidité mentale avec obstination, crises brutales de colère incontrôlable (peur du changement, fatigue ou frustration, rapport avec la nourriture)[8].

L'enfant s'attache à des rituels ou des idées fixes, des manies répétitives et des troubles obsessionnels compulsifs. Il peut avoir un comportement autoagressif à type d'automutilation (grattage de la peau ou des muqueuses), ainsi que des troubles du sommeil (apnées du sommeil, endormissement involontaire dans la journée)[8].

Des troubles du spectre autistique (TSA) sont présents (chez 25 à 41 % des cas de SPW), mais ces diagnostics manquent de précision (car basés sur des tests questionnaires adressés aux parents), ce qui peut nuire aux interventions et recherches futures. Ces enfants devraient être évalués par observation directe [10].

Les tests les plus récents de dépistage prénatal non invasif (DPNI) réalisés par un simple prélèvement de sang maternel pour les femmes enceintes visent à isoler l'ADN fœtal et à identifier des anomalies chromosomique et notamment les risques de syndrome de Prader-Willi.[11]

Le diagnostic clinique peut être suspecté selon des critères définis en 1993 (majeurs valant 1 point et mineurs valant un demi-point). Ces critères cliniques sont variables au cours de la vie : avant 3 ans, cinq points sont nécessaires, dont quatre critères majeurs. Après 3 ans, huit points sont nécessaires, dont cinq critères majeurs[9].

Ces critères cliniques ont été révisés en 2001, et affinés par la suite en fonction de l'âge de diagnostic (0 à 2 ans, de 2 à 6 ans, de 6 à 12 ans, de 13 ans à l'âge adulte). Ils ont été développés à une époque où les moyens de génétique moléculaire n'étaient pas encore largement disponibles. Ils restent utiles pour le clinicien pour orienter le patient vers une confirmation biologique (éviter les faux diagnostics par excès ou par défaut)[12]^,[13].

Des examens de laboratoire spécialisé sont indispensables pour confirmer le diagnostic. Dans le premier temps, une analyse génétique est réalisée (étude de la méthylation de la région PWS/AS du chromosome 15). Dans la presque totalité des cas, les patients atteints de Prader-Willi ont des anomalies isolées de la méthylation. Un profil normal de méthylation de cette région exclut à 99 % le diagnostic de syndrome de Prader-Willi[8]^,[6].

Une fois le diagnostic confirmé, d'autres méthodes sont utilisées pour préciser le mécanisme génétique exact et permettre un conseil génétique ou une prise en charge[6].

De nombreux troubles peuvent ressembler en partie à des manifestations apparentes (phénotype) de Prader-Willi[13].

Le craniopharyngiome est une tumeur embryonnaire qui peut léser l'hypothalamus et simuler des manifestations de SPW. D'autre part, un environnement traumatisant (stress psycho-social) du développement de l'enfant peut aussi conduire à une petite taille avec comportement hyperphagique[13].

L’hypotonie à la naissance est aussi présente dans :

• Anomalie chromosomique par délétion : du Xq27.2-ter, du 6q16.2, du 1p36, du 10q26 ;
• Syndrome de l'X fragile ;
• Syndrome de Rett ;
• Syndrome d'Angelman.

L'hypotonie du nourrisson peut être due à une infection néonatale, des myopathies et neuropathies[13].

L'obésité du SPW est une obésité syndromique (par opposition à l'obésité isolée) car elle s'inscrit dans un ensemble d'autres manifestations.

L’association retard de développement et obésité, avec ou sans hypogonadisme, se rencontre dans[13] :

• Syndrome de Borjeson-Forssman-Lehmann  ;
• Syndrome de Bardet-Biedl  ;
• Syndrome de Cohen ;
• Syndrome d'Alström ;
• Syndrome d'Albright.

L'hypotonie et les troubles de la succion-déglutition à la naissance, s'ils sont sévères, peuvent rendre l'alimentation impossible. L'enfant est hospitalisé et nourri à l'hôpital par sonde nasogastrique, voire par gastrostomie, durant les premières semaines de vie.

Le traitement par hormone de croissance recombinante peut débuter dès la première année de vie. C'est le traitement standard de base du SPW qui améliore le phénotype des enfants et adultes atteints de SPW, avec ou sans déficit d'hormone de croissance[7].

Les anomalies génitales sont traitées par chirurgie.

Le traitement par hormone de croissance est poursuivi jusqu'à la fin de la croissance, parfois au delà dès lors que le déficit hormonal persiste.

Un traitement par hormones sexuelles est démarré en général à l'âge de la puberté. Ce traitement a été discuté au début des années 1990, à cause d'éventuels effets secondaires, mais depuis il est jugé efficace et généralement bénéfique en l'absence de contre-indications[2]^,[5].

Le contrôle de l'alimentation et du poids est indispensable et doit commencer avant l'apparition de l'obésité. L'éducation alimentaire précoce et le contrôle strict de l'accès à la nourriture sont essentiels.

Des médicaments psychotropes peuvent être prescrits à faible dose pour les troubles du comportement et les manifestations psychiatriques.

Pour limiter et prévenir le handicap, il est fait appel aux professionnels : kinésithérapie, orthophonie, diététique, orthopédie, soutien psychologique de l'enfant et de sa famille[8].

Des associations de patients, présentes dans 102 pays en 2015, sont regroupées en une organisation internationale, l'IPWSO International Prader-Willi Syndrome Organisation qui tient des congrès internationaux depuis 1991, où se réunissent familles, soignants et chercheurs[6].

Depuis 2003, il existe une fondation dédiée pour la recherche, la FPWR Foundation for Prader-Willi Research[6].

L'association Prader-Willi France, qui s'adresse notamment aux parents d'enfants porteurs du SPW, est en lien avec la recherche médicale et les professionnels de santé spécialisés. Elle propose en particulier un guide[15] ainsi qu'une écoute par le biais de correspondants régionaux[16], et permet aux membres de l'association d'être tenus informés des dernières avancées médicales concernant le SPW lors de la journée nationale annuelle[17].