Systems Biology Markup Language

SBML a trois objectifs principaux :

• Permettre l'utilisation de différents outils logiciels sans avoir à réécrire des modèles afin d'être conforme au format de fichier idiosyncrasique de chaque outil ;
• Permettre aux modèles d'être partagés et publiés sous une forme que les autres chercheurs peuvent utiliser même lorsqu'ils travaillent avec des environnements logiciels différents;
• Assurer la survie des modèles au-delà de la durée de vie du logiciel utilisé pour les créer.

SBML n'est pas une tentative de définition d'un langage universel pour les modèles quantitatifs. SBML vise à servir de lingua franca — un format d'échange utilisé par différents outils de logiciel actuel pour communiquer les aspects essentiels d'un modèle de calcul[8].

SBML peut encoder les modèles constitués d'entités (appelées espèce en SBML) commandées par des processus (appelés réactions ). Un principe important est que les modèles sont décomposés en éléments constitutifs explicitement marqué, cet ensemble ressemble à une description détaillée des équations de réaction chimique avec les équations explicites optionnelles; La représentation de SBML délibérément ne transcrit pas le modèle directement dans un ensemble d'équations différentielles ou dans une autre interprétation spécifique. Cette décomposition explicite, agnostique rend plus facile pour un outil logiciel d'interpréter le modèle et de traduire la forme SBML dans une forme interne arbitraire, que l'outil utilise réellement.

Un logiciel peut lire une description du modèle SBML et la traduire dans son propre format interne pour l'analyse du modèle. Par exemple, un logiciel peut simuler le modèle en construisant des équations différentielles et puis effectuer l'intégration numérique de temps sur les équations pour explorer le comportement dynamique du modèle. Alternativement, un logiciel peut construire une représentation discrète stochastique (c'est-à-dire basée sur un traitement statistique du modèle), et utiliser l'une des nombreuses méthodes statistiques qui permettent de créer une modélisation, comme les réseaux Bayésien, la méthode de Monte Carlo ou encore l'algorithme de Gillespie (en).

SBML permet aux modèles de complexité arbitraire d'être représentables. Chaque type de composant dans un modèle est décrit à l'aide d'un type spécifique de structure de données qui organise l'information pertinente. Les structures de données déterminent comment le modèle obtenu est encodé en XML.

Outre les éléments ci-dessus, une autre caractéristique importante de SBML est que chaque entité peut avoir des annotations. Ces annotations peuvent être utilisées pour exprimer les relations entre les entités dans un modèle donné et les entités en ressources externes telles que des bases de données. Un bon exemple en est la base de données BioModels, où chaque modèle est annoté et les données sont liées à des ressources telles que les publications d'articles scientifiques, les bases de données concernant les voies métaboliques et les vocabulaires contrôlés et plus encore. Avec des annotations, un modèle devient plus qu'une simple description et/ou mathématique, il devient un ensemble sémantiquement enrichi, permettant de partager des connaissances.

SBML est défini en niveaux : Ce sont des spécifications de compatibilité ascendante qui ajoutent des fonctionnalités et de la puissance expressive. Les outils logiciels qui n'en ont pas besoin ou ne peuvent pas soutenir la complexité des niveaux plus élevés peuvent continuer à utiliser les niveaux inférieurs ; les outils qui peuvent lire des niveaux plus élevés sont assurés d'être également en mesure d'interpréter les modèles définis aux niveaux inférieurs. Donc nouveaux niveaux ne remplacent pas les précédents. Cependant, chaque niveau peut avoir plusieurs Versions qu'il contient et les nouvelles Versions d'un niveau remplacent les anciennes versions de ce même niveau.

Actuellement, il y a trois niveaux de SBML défini. Les Versions actuelles au sein de ces niveaux sont les suivants :

• Niveau 3 Version 1 Core, pour laquelle la spécification de version 1 finale fut émise le 6 octobre 2010
• Niveau 2 Version 4 Release 1
• Niveau 1 Version 2

Les infrastructures de logiciels tels que libSBML et JSBML permettent aux développeurs d'accéder à tous les niveaux de SBML, dans leurs logiciels, avec un minimum d'effort.

L'équipe de SBML maintient un système de déclaration d'incidents où les lecteurs peuvent signaler des erreurs ou autres problèmes dans les documents de spécification de SBML. Les problèmes signalés sont finalement mis sur la liste des errata officielle associée à chaque version de la spécification. (Un exemple est la liste des errata pour SBML niveau 2 Version 4.)

Une définition de modèle en SBML niveaux 2 et 3, se compose de listes d'un ou de plusieurs, des éléments suivants :

• Définition de la fonction : Un nom de fonction mathématique qui pourra être utilisé dans le modèle considéré.

• Définition de l'unité : une définition d'une nouvelle unité de mesure, ou une redéfinition d'une unité de valeur par défaut de SBML. Les unités nommées peuvent être utilisées dans l'expression des grandeurs d'un modèle.

• Type de compartiment (seulement en SBML niveau 2): un type de lieu où ont lieu des réactions entre entités telles que les substances chimiques.

• Type d'espèce (seulement en SBML niveau 2): un type d'entité qui peut participer aux réactions. Les entités peuvent être des espèces d'ions comme Ca²⁺, des molécules comme le glucose ou l'ATP, les sites de fixation sur une protéine et plus encore.

• Compartiment : un conteneur d'un type particulier et de taille finie où les espèces peuvent se trouver. Un modèle peut contenir plusieurs compartiments du même type de compartiment. Toutes les espèces d'un modèle doivent être située dans un compartiment. C'est par exemple une cellule.

• Espèce : un pool d'entités du même type d'espèce situé dans un compartiment spécifique. Par exemple un type d'ions.

• Paramètre : une quantité avec un nom symbolique utilisé dans une réaction. Dans SBML, le terme paramètre est utilisé dans un sens générique pour désigner des quantités nommées qu'elles soient constantes ou variables dans un modèle.

• Affectation initiale : une expression mathématique utilisée pour déterminer les conditions initiales d'un modèle. Ce type de structure permet uniquement de définir comment la valeur d'une variable peut être calculée à partir des autres valeurs et des variables au début de la simulation.

• Règle : une expression mathématique utilisée en combinaison avec les équations différentielles qui décrivent l'ensemble des réactions d'un modèle. Elle peut être utilisée pour définir comment la valeur d'une variable peut être calculée à partir des autres variables, ou utilisé pour définir le taux de variation d'une variable. L'ensemble de règles dans un modèle peut être utilisé avec les équations de taux de réaction pour déterminer le comportement du modèle en fonction du temps. L'ensemble de règles s'impose au modèle pour toute la durée du temps simulé.

• Contrainte : une expression mathématique qui définit une contrainte sur les valeurs des variables de modèle. La contrainte s'applique de façon identique à chaque instant de temps simulé. L'ensemble des contraintes dans le modèle ne peut pas être utilisé pour déterminer le comportement du modèle en fonction du temps.

• Réaction : une déclaration décrivant une transformation, le transport ou le processus de liaison qui peut modifier la quantité d'une ou plusieurs espèces. Par exemple, une réaction peut décrire comment certaines entités (réactifs) sont transformés en certaines autres entités (produits). Les réactions sont associées à des taux d'expressions cinétiques décrivant la vitesse à laquelle elles ont lieu.

• Événement : une déclaration décrivant un changement instantané et discontinu dans un ensemble de variables de n'importe quel type (concentration de l'espèce, valeur de paramètre ou de la taille de compartiment) lorsque la condition déclenchante est satisfaite.

Voici un squelette de modèle SBML:

<?xml version="1.0" encoding="UTF-8"?>
<sbml xmlns="http://www.sbml.org/sbml/level2/version4" level="2" version="4">
  <model id="My_Model">
    <listOfUnitDefinitions>
      ...
    </listOfUnitDefinitions>
    <listOfCompartments>
      ...
    </listOfCompartments>
    <listOfSpecies>
      ...
    </listOfSpecies>
    <listOfParameters>
      ...
    </listOfParameters>
    <listOfReactions>
      ...
    </listOfReactions>
  </model>
</sbml>

Voici un zoom sur un exemple de liste de réactions avec annotation:

<?xml version="1.0" encoding="UTF-8"?>
<sbml xmlns="http://www.sbml.org/sbml/level2/version4" level="2" version="4">
   <model id="My_Model">
       ...
       <listOfReactions>
           <reaction id="Reaction1" reversible="false">
               <listOfReactants>
                   <speciesReference species="A"/>
                   <speciesReference species="B"/>
               </listOfReactants>
               <listOfProducts>
                   <speciesReference species="C"/>
               </listOfProducts>
               <kineticLaw>
                   <math xmlns="http://www.w3.org/1998/Math/MathML">
                       <apply>
                           <times/>
                           <ci>ka</ci>
                           <ci>A</ci>
                           <ci>B</ci>
                       </apply>
                   </math>
               </kineticLaw>
               <annotation>
               </annotation>
           </reaction>
           <reaction id="Reaction2" reversible="false">
               <listOfReactants>
                   <speciesReference species="C"/>
               </listOfReactants>
               <listOfProducts>
                   <speciesReference species="A"/>
                   <speciesReference species="B"/>
               </listOfProducts>
               <kineticLaw>
                   <math xmlns="http://www.w3.org/1998/Math/MathML">
                       <apply>
                           <times/>
                           <ci>kd</ci>
                           <ci>C</ci>
                       </apply>
                   </math>
               </kineticLaw>
           </reaction>
           </listOfReactions>
   </model>
</sbml>

Présentation de la DTD XML d'un fichier SBML. La DTD d'un fichier XML représente la structure arborescente du fichier.

<?xml version='1.0' encoding='UTF-8'?>
<!ELEMENT sbml (model)*>

<!ELEMENT model (listOfUnitDefinitions|listOfCompartments|listOfSpecies|listOfReactions)*>
<!ATTLIST model
    id CDATA #IMPLIED
  >

<!ELEMENT listOfUnitDefinitions (unitDefinition)*>

<!ELEMENT unitDefinition (listOfUnits)*>
<!ATTLIST unitDefinition
    id CDATA #IMPLIED
  >

<!ELEMENT listOfUnits (unit)*>

<!ELEMENT unit EMPTY>
<!ATTLIST unit
    kind CDATA #IMPLIED
    exponent CDATA #IMPLIED
    scale CDATA #IMPLIED
    multiplier CDATA #IMPLIED
  >

<!ELEMENT listOfCompartments (compartment)*>

<!ELEMENT compartment EMPTY>
<!ATTLIST compartment
    id CDATA #IMPLIED
    name CDATA #IMPLIED
    spatialDimensions CDATA #IMPLIED
    constant CDATA #IMPLIED
  >

<!ELEMENT listOfSpecies (species)*>

<!ELEMENT species (notes)*>
<!ATTLIST species
    id CDATA #IMPLIED
    name CDATA #IMPLIED
    compartment CDATA #IMPLIED
    hasOnlySubstanceUnits CDATA #IMPLIED
    boundaryCondition CDATA #IMPLIED
    constant CDATA #IMPLIED
  >

<!ELEMENT notes (body)*>

<!ELEMENT listOfReactions (reaction)*>

<!ELEMENT reaction (notes|listOfReactants|listOfProducts|kineticLaw)*>
<!ATTLIST reaction
    id CDATA #IMPLIED
    name CDATA #IMPLIED
    reversible CDATA #IMPLIED
  >

<!ELEMENT listOfReactants (speciesReference)*>

<!ELEMENT speciesReference EMPTY>
<!ATTLIST speciesReference
    species CDATA #IMPLIED
    stoichiometry CDATA #IMPLIED
  >

<!ELEMENT listOfProducts (speciesReference)*>

<!ELEMENT kineticLaw (math|listOfParameters)*>

<!ELEMENT math (ci)*>

<!ELEMENT listOfParameters (parameter)*>

<!ELEMENT parameter EMPTY>
<!ATTLIST parameter
    id CDATA #IMPLIED
    value CDATA #IMPLIED
    units CDATA #IMPLIED
    constant CDATA #IMPLIED
  >

Le développement de SBML niveau 3 a été organisé de façon modulaire. La spécification Core est autonome, elle peut être utilisé seule, sans qu'il n'y est besoin d'y ajouter d'autres spécification. Des spécification (ou paquets) supplémentaires peuvent être ajoutés à ce noyau pour fournir des fonctionnalités supplémentaires.

Le paquet de Composition de modèle hiérarchique, connu comme « comp », a été annoncé en novembre 2012. Ce paquet fournit la possibilité d'inclure des sous-modèles à l'intérieur d'un autre modèle. L'objectif est de (1) décomposer des modèles complexes en modèles plus simples, pour gérer leur complexité ; (2) incorporer plusieurs instances d'un modèle donné au sein d'un ou des modèles plus vastes, de façon à éviter la répétition d'éléments ; et (3) créer des bibliothèques de modèles réutilisables, testés, comme cela se fait dans d'autres domaines de l'ingénierie. La spécification a été l'aboutissement d'années de discussions entre un grand nombre de personnes.

Le paquet de Contraintes d'équilibre de flux (surnommé "CFB") est disponible depuis février 2013. Une version 2 est sorti en septembre 2015. Le package « CFB » prend en charge la modélisation fondée sur des contraintes[9], qui est fréquemment utilisée pour analyser et étudier les réseaux biologiques sur une petite et grande échelle[10]. Ce paquet SBML utilise les composants standard de la spécification de base SBML niveau 3, y compris les espèces et les réactions et les étend avec des attributs supplémentaires et des structures pour permettre aux modeleurs de définir des limites de flux et des fonctions d'optimisation.

Le package de modèles qualitatifs ou « qual » pour SBML niveau 3 a été publié en mai 2013. Ce package prend en charge la représentation des modèles où une connaissance approfondie des réactions biochimiques et de leur cinétique est manquante et où une approche qualitative doit être utilisée. On peut citer comme exemples de phénomènes ayant été modélisés de cette manière les réseaux de régulation génique[11] et la signalisation des voies (pathway signaling)[12], La définition et l'utilisation de certains éléments de cette classe de modèles est différente de la façon dont cette espèce et les réactions sont définies et utilisées dans les modèles SBML traditionnels. Par exemple, les modèles qualitatifs associent généralement des niveaux distincts d'activités avec des groupes d'entités, par conséquent, les processus les impliquant ne peuvent être qualifiés en soi de réactions, mais plutôt en tant que transitions entre états. Ces systèmes peuvent être considérés comme des systèmes réactifs dont les dynamiques sont représentés au moyen de graphes de transition d'état (ou des structures de Kripke[13]) dans lequel les nœuds sont les états et les arcs sont les transitions entre états.

Le paquet de mise en page SBML était à l'origine un ensemble de conventions d'annotation utilisables dans SBML niveau 2. Il a été présenté lors du Forum de SBML à St. Louis en 2004[14]. Ralph Gauges a écrit la spécification[15] et fourni une implémentation qui a été largement utilisée. Cette définition originale a été reformulée comme un paquet de SBML niveau 3, et une specification a été officiellement annoncée en août 2013.

Le paquet de mise en page de SBML niveau 3 fournit une spécification pour la représentation d'un réseau de réaction sous une forme graphique normalisée. Le paquet de SBML niveau 3 ne traite que les informations nécessaires pour définir la position et les autres aspects de la mise en page d'un graphe ; les détails supplémentaires comme, comment les aspects visuels doivent être rendus, sont l'objet d'un paquet SBML niveau 3 distinct appelé « Rendering » (surnommé "render"). Un projet stable de spécification pour le package "render" est disponible depuis novembre 2015, mais il n'a pas encore été officiellement annoncé[16].