Récepteur de type Toll

Les récepteurs de type Toll sont présents chez les mammifères et de nombreux vertébrés (poissons osseux ou cartilagineux, amphibiens, reptiles et oiseaux), mais également chez les invertébrés et chez certaines plantes sous des formes structurales cependant légèrement différentes.

Ainsi, du point de vue évolutif, les TLR semblent constituer un des plus anciens composants du système immunitaire et seraient apparus avant même la séparation entre les animaux et les végétaux.

Le nom de TLR vient de l’homologie avec une famille de molécules retrouvée chez la drosophile Drosophila melanogaster, dont le principal membre est Toll. L'histoire raconte que la chercheuse Christiane Nüsslein-Volhard, en voyant les larves malformées de la mouche en raison de la mutation dans le gène codant la protéine, aurait dit « Das ist toll! » (« Ça, c'est génial ! »)[7]. Chez la drosophile, Toll a initialement été identifié comme un gène important lors de l’embryogenèse, et en particulier, lors de la mise en place de l’axe dorso-ventral. En 1996, Jules Hoffmann et son équipe montrent que Toll participe également à l'immunité anti-fongique chez la drosophile [8].

À l’époque de cette découverte, les TLR sont connus chez les mammifères grâce à l’identification chromosomique de TIL (maintenant appelé TLR1) en 1996 par l’équipe de Taguchi [9]. À l’époque, étant donné ce qui est connu de Toll chez la drosophile, des hypothèses avancent un rôle de TIL dans le développement embryonnaire des mammifères. Par ailleurs, une autre molécule avec un rôle évident dans l’immunité des mammifères, le récepteur à l’interleukine 1 (IL-1R) a au préalable été décrite par Nick Gay en 1991 et en particulier, l’homologie du domaine cytoplasmique avec celui de Toll [10].

Charles Janeway et ses collaborateurs identifient un second paralogue TLR en 1997 qu’ils appellent « h-Toll » (maintenant TLR4) [11]. En reprenant les travaux d’Hoffmann, ils suggèrent que chez les mammifères, h-Toll pourrait « activer l’immunité adaptative ». La fonction précise de TLR4 est découverte en 1998 par le groupe de Bruce Beutler qui, par l’utilisation d’une technique génétique appelée « clonage positionnel », prouve le rôle de TLR4 en tant que récepteur du lipopolysaccharide bactérien (connu également comme « endotoxine » ou LPS). Jusqu’alors, le LPS était connu depuis plus de cent ans pour ses puissants effets inflammatoires et immunomodulateurs. En étudiant les conséquences de la perte de ce TLR chez des souris invalidées pour le TLR4, Beutler conclut à la spécificité de reconnaissance du LPS par TLR4. Cette observation suggère fortement que chez les mammifères, chaque TLR pourrait reconnaître une molécule bien particulière témoignant d’une infection en cours.

Il apparaît maintenant que cette proposition était correcte et que les TLR représentent chez les mammifères des protéines clés permettant de détecter une infection et de déclencher la réponse immune.

La famille TLR comprend 10 membres (TLR1 – TLR10) chez l'homme et 12 (TLR1 – TLR9, TLR11 – TLR13) chez la souris [3]. Les TLR se localisent à la surface cellulaire ou dans des compartiments intracellulaires tels que le réticulum endoplasmique , l'endosome, le lysosome ou l'endolysosome, et ils reconnaissent des PAMP distincts ou se chevauchant tels que les lipides, les lipoprotéines, les protéines et l'acide nucléique.

La structure des TLR est assez simple. Ce sont des protéines transmembranaires de type I comportant :

• Un domaine extracellulaire récepteur du signal de danger et composé de nombreux motifs LRR (leucin-rich repeats); Le domaine extracellulaire présente une structure en forme de fer à cheval et les TLR interagissent avec leurs PAMP ou DAMP respectifs en tant qu'homo- ou hétérodimère avec un co-récepteur ou une molécule accessoire[12]
• Un domaine transmembranaire
• Un domaine intracellulaire contenant un death domain permettant la transduction du signal d’activation. Lors de la reconnaissance des PAMP et des DAMP, les TLR recrutent des protéines adaptatrices contenant un domaine TIR telles que MyD88 et TRIF, qui initient des voies de transduction de signal qui aboutissent à l'activation de NF-κB, IRF ou MAP kinases pour réguler l'expression des cytokines, des chimiokines et des IFN de type I qui protègent finalement l'hôte contre les infections microbiennes.

Les TLR apparaissent sous la forme de dimère. Alors que la plupart des TLR sont des homodimères, TLR2 a la particularité de s’associer en hétérodimère avec TLR1 ou TLR6, chaque hétérodimère présentant une spécificité de ligand différente. Quand un TLR est activé, il recrute une molécule adaptatrice pour propager le signal au niveau du Death Domain. À ce jour, quatre adaptateurs sont connus dans la signalisation TLR : MyD88, TIRAP (aussi appelé MAL), TRIF et TRAM. Ces adaptateurs activent d’autres molécules au sein de la cellule, y compris certaines protéines kinases (IRAK1, IRAK4, TBK1 et IKKi) qui amplifient le signal et finalement conduisent à l’induction ou la suppression de gènes qui orchestrent la réponse inflammatoire. Ainsi, des milliers de gènes sont activés par la signalisation TLR qui contient un potentiel de modulation de gènes à la fois puissant et extrêmement fin.

Les TLR peuvent aussi dépendre d’autres co-récepteurs pour la sensibilité totale au ligand, comme dans le cas de la reconnaissance du LPS par le TLR4 qui requiert MD-2. CD14 et les protéines liant le LPS (LBP pour LPS Binding Protein) sont par ailleurs connus pour faciliter la présentation du LPS par MD-2.

Parce que la spécificité des récepteurs de type Toll (et d’autres récepteurs de l’immunité innée) ne peut pas être facilement changée au cours de l’évolution, ces récepteurs doivent reconnaître des molécules qui sont constamment associées à des menaces microbiennes, non sujettes à des mutations, et spécifiques de ces menaces (i.e qu’on ne peut normalement pas trouver dans l’hôte où le TLR est présent). Ces motifs moléculaires associés aux pathogènes sont essentiels à la biologie du pathogène et ne peuvent être éliminés ou changés par mutation, ils sont donc conservés du point de vue évolutif. Les motifs conservés chez les pathogènes incluent les lipopolysaccharides de la paroi des bactéries (LPS), les lipoprotéines, les lipopeptides et les lipoarabinomannanes ; les protéines comme la flagelline des flagelles bactériens ; l’ARN double brin des virus ou de trématode comme Schistosoma mansoni [13] et les îlots CpG non-méthylés de l’ADN bactérien et viral. Voir le tableau ci-dessous pour un résumé de l’activité TLR décrite jusqu’à présent.

Suivant l’activation par des ligands d’origine microbienne, diverses réactions sont possibles. Les cellules de l’immunité peuvent produire des facteurs de signalisation appelés cytokines qui induisent une inflammation. Dans le cas d’un facteur bactérien, le pathogène peut être phagocyté et digéré ; ces antigènes sont alors présentés aux lymphocytes T CD4. Dans le cas d’un facteur viral, la cellule infectée peut éteindre sa synthèse protéique et rentrer dans la mort cellulaire programmée (apoptose). Les cellules de l’immunité qui ont détecté un virus peuvent aussi relarguer des facteurs anti-viraux appelés interférons.

La découverte des récepteurs de type Toll a finalement identifié les récepteurs de l’immunité innée comme responsables de nombreuses fonctions de l’immunité découvertes auparavant. Les TLR semblent être seulement impliqués dans la production en cytokine et l’activation cellulaire en réponse aux microbes et ne jouent aucun rôle dans l’adhésion ou la phagocytose des micro-organismes.

Plus récemment, les TLR ont été suspectés de se lier à des facteurs non pathogènes produits durant la maladie, le stress ou un traumatisme. On peut citer par exemple le fibrinogène (impliqué dans le processus de coagulation) et les protéines de choc thermique (générées lors d’un stress thermique comme la fièvre). Ceci est la base du modèle immunitaire du « modèle de danger » de Polly Matzinger. Cette auteure suggère que ces signatures moléculaires sont reconnues et associées à un risque accru de maladie ou la maladie elle-même, et mettent le système immunitaire en alerte via l’activation des TLR. Cependant, ce modèle est controversé [14]^,[15]^,[16].

En juillet 2020, un défaut du gène TLR7 était constaté dans quelques paires de jeunes frères infectés par SARS-CoV-2, qui avaient développé une forme grave de Covid-19 nécessitant des soins intensifs[17]. Cela suggère que TLR7 joue un rôle important dans l'activation de la réponse immunitaire de patients du Covid-19.

Ce rôle de TLR7 est corroboré par une étude sur la différence de mortalité par le Covid-19 entre les genres[18].

• (en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l’article de Wikipédia en anglais intitulé « Toll-like receptors » (voir la liste des auteurs).

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