Tofacitinib

Le tofacitinib ou CP-690550 est une molécule développée comme médicament, inhibiteur des janus kinases (JAK) 1 et 3 (un type de tyrosine kinase). Il est commercialisé par le laboratoire Pfizer sous forme de comprimés dénommés XELJANZ dosés à 5 [3] et 10 mg [4] et sous forme de comprimés à libération prolongée dosée à 11 mg [5].

Tofacitinib
Identification
Nom UICPA 3-[(3R,4R)-4-méthyl-3-[methyl(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]pipéridin-1-yl]-3-oxopropanenitrile
Synonymes

CP-690550
No CAS 477600-75-2
No ECHA 100.215.928
Code ATC L04AA29
DrugBank DB08895
PubChem 9926791
ChEBI 71200
SMILES
InChI
Apparence mousse jaune[1]
Propriétés chimiques
Formule C16H20N6O
Masse molaire[2] 312,369 6 ± 0,015 7 g/mol
C 61,52 %, H 6,45 %, N 26,9 %, O 5,12 %,
pKa pKa1 = 8,46 (cyano); pKa2 = 13,56 (amine secondaire)[1]
Propriétés optiques
Pouvoir rotatoire +10.4 deg (cc = 0,64 in méthanol)[1]
Précautions
SGH[1]
H301, H302, H311, H315, H319, H331, H335, H360, P201, P202, P261, P264, P270, P271, P280, P281, P311, P312, P321, P322, P330, P301+P310, P301+P312, P302+P352, P304+P340, P305+P351+P338 et P308+P313
Écotoxicologie
LogP (octanol/eau) 1,808[1]
Données pharmacocinétiques
Biodisponibilité 74 %[1]
Liaison protéique 40 %[1]
Métabolisme Foie (via CYP3A4 (majeur) et CYP2C19 (mineur))[1]
Demi-vie d’élim. 3 h[1]
Excrétion

30 % Urinaire[1]
Considérations thérapeutiques
Voie d’administration Orale[1]
Unités du SI et CNTP, sauf indication contraire.

Pharmacologie

Il est administré par voie orale.

Mécanisme d'action

Il a été testé au début chez l'animal pour la prévention du rejet de greffe par son effet anti JAK3[6]. Il s'est révélé par la suite également anti-JAK1, respectant relativement le JAK 2[7]. Les janus kinases interviennent dans les syndromes inflammatoires par l'intermédiaire de la production de multiples cytokines, dont plusieurs interleukines. L'inhibition des janus kinases entraîne donc des modifications de la réponse inflammatoire et immunologique[8]. Le tofacitinib réduit, en particulier, la sécrétion de cytokines induite par le TNF[9].

Intérêts potentiels

Chez l'animal, il diminue le risque de rejet lors d'une greffe d'organe[6].

Dans la polyarthrite rhumatoïde, il améliore les symptômes à court terme[10] (six mois) avec une efficacité semblant équivalente à celle de l'adalimumab[11] et supérieure à celle du méthotrexate[12]. Il est efficace en particulier dans les formes résistantes à ce dernier[13]. Les résultats à plus long terme, notamment sur les destructions articulaires, ne sont pas connues chez l'homme mais la molécule semble diminuer ces dernières dans un modèle animal[14].

Dans la rectocolite hémorragique, il améliore également les symptômes sur le court terme[15]. Il permet des rémissions pouvant dépasser un an dans un tiers des cas[16].

Dans le psoriasis, il diminuerait, à court terme, les lésions cutanées[17] et serait aussi efficace que l'étanercept[18]. Il est également actif dans le rhumatisme psoriasique, de manière comparable à l'adalimumab[19], et ce, dans les formes résistantes aux inhibiteurs du TNF[20].

Le tofacitinib a aussi montré un intérêt dans diverses autres maladies auto-immunes ou inflammatoires[21]. Il semble améliorer le pronostice des formes graves de la COVID-19[22].

Effets secondaires

Les effets secondaires les plus importants sont les infections[10],[11], la diarrhée[10], les céphalées[10]. Il peut exister des perturbations du bilan hépatique, une augmentation du LDL cholestérol[10], avec un risque augmenté de survenue de maladies cardiovasculaires [23].

Le risque de survenue d'un cancer semble être majoré[12],[23].

Indication

L'indication sur la polyarthrite rhumatoïde, résistante ou intolérante au méthotrexate a été acceptée par la FDA américaine, fin 2012[24].

Le , le tofacitinib (nom commercial : Xeljanz) obtient une nouvelle autorisation de mise sur le marché européenne en association au méthotrexate dans le traitement du rhumatisme psoriasique actif chez les patients adultes ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un traitement de fond antirhumatismal (DMARD (en)) antérieur[25].

Voir aussi

Le filgotinib et le baricitinib sont deux autres inhibiteurs des janus kinases.

Notes et références
  1. PubChem CID 9926791.
  2. Masse molaire calculée d’après « Atomic weights of the elements 2007 », sur www.chem.qmul.ac.uk.
  3. http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/extrait.php?specid=68330200
  4. http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/extrait.php?specid=61342424
  5. http://agence-prd.ansm.sante.fr/php/ecodex/extrait.php?specid=66610933
  6. Changelian PS, Flanagan ME, Ball DJ et al. Prevention of organ allograft rejection by a specific Janus kinase 3 inhibitor, Science, 2003;302:875-878
  7. Fox DA, Kinase inhibition — A new approach to the treatment of rheumatoid arthritis, N Engl J Med, 2012;367:565-567
  8. Meyer DM, Jesson MI, Li X et al. Anti-inflammatory activity and neutrophil reductions mediated by the JAK1/JAK3 inhibitor, CP-690,550, in rat adjuvant-induced arthritis, J Inflamm (Lond), 2010;7:41-41
  9. Rosengren S, Corr M, Firestein GS, Boyle DL, The JAK inhibitor CP-690,550 (tofacitinib) inhibits TNF-induced chemokine expression in fibroblast-like synoviocytes: autocrine role of type I interferon, Ann Rheum Dis, 2012; 71: 440-447
  10. Fleischmann R, Kremer J, Cush J et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis, N Engl J Med, 2012;367:495-507
  11. van Vollenhoven RF, Fleischmann R, Cohen S et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis, N Engl J Med, 2012;367:508-519
  12. Lee EB, Fleischmann R, Hall S et al. Tofacitinib versus Methotrexate in rheumatoid arthritis, N Engl J Med, 2014;370:2377-2386
  13. Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C et al. Tofacitinib (CP-690550) in combination with methotrexate in patients with active rheumatoid arthrtis with an inadequate response to tumour necrosis factor inhibitors: a randomised phase 3 trial. Lancet, 2013;381:451-460
  14. Milici AJ, Kudlacz EM, Audoly L, Zwillich S, Changelian P, Cartilage preservation by inhibition of Janus kinase 3 in two rodent models of rheumatoid arthritis, Arthritis Res Ther, 2008;10:R14
  15. Sandborn WJ, Ghosh S, Panes J et al. Tofacitinib, an oral janus kinase inhibitor, in active ulcerative colitis, N Engl J Med, 2012;367:616-624
  16. Sandborn WJ, Su C, Sands BE et al. Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis, N Engl J Med, 2017;376:1723-1736
  17. Boy MG, Wang C, Wilkinson BE et al. Double-blind, placebo-controlled, dose-escalation study to evaluate the pharmacologic effect of CP-690,550 in patients with psoriasis, J Invest Dermatol, 2009;129:2299-2302
  18. Bachelez H, van de Kerkhof PCM, Strohal R et al. Tofacitinib versus etanercept or placebo in moderate-to-severe chronic plaque psoriasis: a phase 3 randomised non-inferiority trial, Lancet, 2015;386,552–561
  19. Mease P, Hall S, FitzGerald O et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo for psoriatic arthritis, N Engl J Med, 2017;377:1537-1550
  20. Gladman D, Rigby W, Azevedo VF et al. Tofacitinib for psoriatic arthritis in patients with an inadequate response to TNF inhibitors, N Engl J Med, 2017;377:1525-1536
  21. Yvan Jamilloux, Thomas El Jammal, Lucine Vuitton et Mathieu Gerfaud-Valentin, « JAK inhibitors for the treatment of autoimmune and inflammatory diseases », Autoimmunity Reviews, vol. 18, no 11,‎ , p. 102390 (ISSN 1873-0183, PMID 31520803, DOI 10.1016/j.autrev.2019.102390, lire en ligne, consulté le )
  22. Guimarães PO, Quirk D, Furtado RH et al. Tofacitinib in patients hospitalized with Covid-19 pneumonia, N Engl J Med, 2021;385:406-415
  23. Ytterberg SR, Bhatt DL, Mikuls TR et al. Cardiovascular and cancer risk with tofacitinib in rheumatoid arthritis, N Engl J Med, 2022;386:316-326
  24. Food and Drug Administration, FDA approves Xeljanz for rheumatoid arthritis, 6 novembre 2012
  25. (en) « Xeljanz-H-C-4214-X-0005 : EPAR - Assessment Report - Variation », sur http://www.ema.europa.eu, European Medicines Agency, (consulté le ).
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