Xénogreffe

La xénogreffe (ou xénotransplantation) désigne la transplantation d'un greffon (organe par exemple) où le donneur est d'une espèce biologique différente de celle du receveur. Elle s’oppose ainsi à l'allogreffe où le greffon vient de la même espèce que le receveur.

Le porc est l'un des meilleurs animaux donneurs d'organes pour l'humain, en raison notamment de sa disponibilité et de la taille de ses organes.

Cette technique est encore expérimentale pour les organes et les cellules. Elle est appelée à se développer en raison de la pénurie d'organes humains pour les allogreffes. Elle est en concurrence avec d'autres voies de recherche qui sont la substitution mécanique des organes défaillants (« cœur artificiel ») et les cellules souches.

Motivations

La transplantation est largement utilisée pour de nombreuses maladies mais elle est limitée par le nombre de donneurs. Avec une taille croissance des listes d’attentes de dons qui dépasse celles du nombre de greffes réalisées, la pénurie d’organes s’aggrave. Eurotransplant, l’organisme qui s’occupe du procurement et l’allocation d’organes dans 8 pays européens, en 2021, a permis plus de 5000 greffes. Pourtant il reste plus de 10000 personnes sur leur liste d’attente[1]. L’OMS affirme en 2005 à la suite du Xenotransplantation Consultation Advisory: “Transplantation is the treatment of choice for many serious diseases but it is severely restricted by the shortage of available human organs, tissues and cells. xenotransplantation offers a potential solution.”[2]

L’augmentation du nombre de transplantations d’organes grâce à la xénogreffe a aussi un intérêt économique. En 2020, le Xenotransplantation Journal, estime que le coût de production d’un organe porcin pour la xénogreffe sera dans le même ordre de grandeurs que les tarifs actuels de procuration d’organes de donneurs (D'environ 20 000$ à 74 000$ dépendant de l’organe)[3]. Ainsi, la transplantation sera disponible à un plus grand nombre de patients au prix similaire. Il y aurait donc un retour sur investissement pour les entreprises pharmaceutiques qui fournissent les organes mais aussi une augmentation de vente de traitements pré et post-opératoires.

Cette motivation est notable à travers les sommes d'argent investies dans la discipline (environ $438 millions entre 2000 et 2019[4]).

Historique

Contrairement aux idées reçues, lors des premières transplantations, les chirurgiens utilisaient plus d’organes de provenance animale que d’organes humains, en raison de leur grande disponibilité[5]. Un article de J. Deschamps, F. A. Roux, P. Saï et E. Gouin, intitulé "History of xenotransplantation" résume les principales évènements dans ce domaine[6].

Les premières xénotransplantations ne concernaient pas des organes, mais des tissus et des cellules. Les premières xénotransfusions ont été réalisées en 1667 à Paris avec du sang d’agneau. Pour ce qui concerne le début des xénogreffes de tissus, il existe un débat plus vif. Il y aurait eu deux cas de greffe d'os en 1501, mais c’est seulement pendant le XIX siècle que cette technique a plus été utilisée. Durant la même période, plusieurs xénogreffes de testicules ont été réalisés avec succès, étant donné que ces glandes sont immunologiquement protégées.

La transplantation d’organes arrive plus tard parce qu'aucune technique permettant de restaurer la circulation était connue avant l’invention de l’anastomose par Mathieu Jaboulay et Alexis Carrel. Cela a permis les premiers essais de xénotransplantation d'organes qui ont eu lieu en 1905-1906 à Paris. Princeteau a greffé un bout de rein de lapin à un enfant souffrant d'insuffisance rénale aiguë, mais le patient est mort seize jours plus tard. Jaboulay a prélevé les reins d’un cochon et d’une chèvre pour deux interventions à deux femmes. Dans les deux cas, les reins ont dû être retirés trois jours après. Ces premiers échecs sont dus à l’absence d'immunosuppression: la découverte de médicaments immunosuppresseurs au début des années 60 (surtout de la cyclosporine en 1971) a permis de faire de grands progrès. En 1961 Peter Gorer remplace le terme “heterotransplantation” avec “xenotransplantation”. En 1964 à New Orleans, Reemtsma greffe un rein de chimpanzé à une jeune femme, qui meurt 9 mois plus tard. C’est la première fois qu’un tel succès est réalisé, en partie grâce aux nouveaux traitements immunosuppresseurs. Pendant la même année, Reemtsma exécute plusieurs opérations (au moins 14), toujours en utilisant des reins de primates. Quelques jours après, James Hardy tente la première transplantation de cœur, provenant d’un chimpanzé, mais malheureusement le patient meurt 90 minutes après la fin de l'opération. Vingt ans plus tard, Bailey réalise la xénogreffe la plus célèbre de l’histoire. Le cœur de Baby Fae, un bébé de 12 jours, est remplacé par celui d’un babouin. La santé de la petite fille se dégrade après onze jours, et finalement elle meurt 20 jours plus tard. En 1992, le tacrolimus est utilisé pour la première fois par Thomas Starzl pendant la transplanation d’un foie de baboin à une femme, qui survie 70 jours.

Depuis 1983, mais surtout pendant les années 90, plusieurs chirurgiens ont expérimenté des traitements utilisant la xénogreffe de tissus et de cellules pour guérir des brûlures, le diabète, le VIH et des troubles neurologiques.

Situation actuelle

Les primates ont longuement été les donneurs favoris pour les xénogreffe, étant donné qu’ils sont, aussi immunologiquement parlant, plus similaires à l’homme. Cependant, le cochon est aujourd’hui préférable. Il est plus fertile et, en termes de taille, anatomie et physiologie, ses organes sont similaires à ceux des humains. Il est également plus simple de produire des cochons exempt d'agents pathogènes spécifiques grâce aux nouvelles techniques d’édition génomique (en particulier CRISPR/Cas9) et de clonage: en effet il est maintenant possible d’inactiver les PERV (“Porcine Endogenous Retrovirus”) dans les lignées cellulaires primaires pour prévenir la transmission virale entre espèces[7].

Il est aussi possible de supprimer des gènes spécifiques au cochon (qui sont reconnus par des anticorps présents naturellement chez l’humain) et d’insérer des transgènes humains (qui permettent d’éviter une forte réponse immunitaire humaine). Le récepteur des hormones de croissance est également éliminé pour que l’organe ne subisse pas une croissance rapide indésirable[8].

Récemment d'énormes progrès avec des NHP (Non-Human Primates) ont été atteints grâce à cet animal. Malheureusement, certains problèmes persistent encore, en particulier le rejet humoral aigu et cellulaire, la dérégulation de coagulation, l’inflammation, l’incompatibilité physiologique et la transmission interspécifique[7].

Le 7 janvier 2022, des médecins de l'école de médecine du Maryland notamment le docteur Bartley Griffith réalisent avec succès la première xénogreffe d'un cœur de porc sur David Benett[8]. Malheureusement, celui-ci est décédé le 8 mars 2022[9], soit deux mois après l'intervention. On ne sait pas encore les causes de ce décès prématuré ni les impacts que cela aura sur la recherche en xénogreffe humaine.

Comme matériel structural

Cette technique est utilisée pour greffer des valves cardiaques de porcs chez l'être humain. Le tissu animal est cependant traité chimiquement pour lui ôter tout facteur immunogène et ne contient plus aucune cellule vivante, permettant ainsi une utilisation prolongée, sans traitement complémentaire. De même des tendons de porc, traités par la même technique, sont utilisés en orthopédie[10].

Comme organes

Le stade n'est, pour l'instant, qu'expérimental (chez les primates non humains). La survie maximale des organes porcins transplantés chez les primates varie selon le type d'organe[11]; elle est de 499 jours pour les reins[12], 195 jours pour le coeur[13] et 29 jours pour le foie[14]. Le principal obstacle reste le rejet de greffe. L'un des xénoantigènes posant problème est le galactose-α-1,3-galactose, absent chez les primates et en particulier chez l'humain[15]. Un porc génétiquement modifié et déficient en α-1,3-galactosyltransférase a pu être élevé[16], permettant une meilleure tolérance des organes greffés[17]. Le problème immunologique n'est cependant pas maîtrisé, avec des troubles importants de la coagulation, un syndrome inflammatoire, un rejet chronique malgré un traitement immuno-suppresseur[18].

Une première xénotransplantation chez l'homme, avec cœur de cochon génétiquement modifié, a été faite en 2022, permettant une survie de 60 jours[19].

Comme cellules

L'injection de cellules pancréatiques sécrétrices d'insuline pourrait théoriquement traiter le diabète. L'encapsulation de ces cellules permet théoriquement d'éviter le contact du système immunitaire de l'hôte. Un premier essai a été fait chez l'être humain à la fin des années 1990 avec un recul de 10 ans montrant la persistance de l'activité cellulaire greffée[20].

Des tests ont également été menés chez des primates avec des cellules souches neuronales, des cellules hépatiques (hépatocytes), des cellules sanguines[18]...

Réglementation

En 1998, la France devient le premier pays à élaborer une loi sur l’utilisation thérapeutique de cellules, tissus et organes de provenance animale et en particulier sur les obligations préalables. Depuis, plusieurs pays ont adopté des lois similaires[6]. Cependant, après l’année 2000 ce sont surtout des organisations internationales telles que WHO, IXA (International Xenotransplantation Association) et FDA, qui ont pris en main la réglementation de xénogreffes.

Entre 1997 et 1998 la FDA (Food and Drug Administration) a exigé le monitorage d’infection PERV pour tous les essais cliniques, et en 1999 elle interdit l’utilisation de primates en tant que donneurs, à cause du risque élevé d’infections[6].

La WHO (World Health Organization) a commencé à encadrer la xénotransplantation en 2001, avec la publication du « WHO Guidance on Xenogeneic Infection/Disease Surveillance and Response: A strategy for International Cooperation and Coordination », un document qui veut faciliter la coopération internationale pour une meilleure surveillance d’infections à la suite des xénogreffes. En 2004 cette organisation adopte la résolution WHA57.18 qui autorise la réalisation de xénogreffes que sous le contrôle d’autorités nationales. Successivement trois WHO Global Consultation on Regulatory Requirements for Xenotransplantation Clinical Trials ont eu lieu en 2008, 2011 et 2018. L’objectif de ces conférences est d’analyser le progrès scientifique, les questions éthiques et les problématiques restantes, et d’optimiser la coopération, la transparence et la surveillance des essais cliniques[21].

La IXA (International Xenotransplantation Association), fondée à Montréal en 1998, s’occupe de promouvoir la recherche dans ce domaine et d’organiser des débats à ce sujet[22].

Éthique

La xéno-greffe est un exemple controversé de biotechnologies émergente et en évolution qui soulève des questions d’éthiques complexes.

La transplantation d'organes, de tissus et de cellules à travers les frontières des espèces est actuellement un sujet très débattu dans la réglementation transgénique contemporaine. Un certain nombre de questions ont été débattues depuis les années 1990.

Plusieurs congrès ont été formés pour rassembler différents professeurs, docteurs, et experts dans le domaine de la transplantation pour pouvoir recueillir leurs avis et pouvoir en tirer des recommandations et des conclusions. Par exemple, le “Ethics Committee of the International Xenotransplantation Association" qui a fourni un “Position Paper[23]” en 2003. Il y a aussi un antécédent, avec le “Nuffield Council on Bioethics” qui a soumis un rapport s’intitulant “Animal-to-Human Transplants the ethics of xenotransplantation[24]” en 1999 au gouvernement du Royaume-Uni.

Arguments et questionnements populaires

Les principaux sujets débattues sont les suivants:

La nature de l'identité humaine et la gestion des identités humaines et non humaines:

La xéno-greffe met au défi la compréhension préalable des frontières entre les entités humaines et animales.

Comme le mentionne l’article “Not “human” enough to be human but not “animal” enough to be animal[25],” la xéno-greffe instaure une nouvelle problématique de la relation entre la réglementation et la classification catégorielle de l'identité humaine et animale. Ceci pose problème pour certain car la xéno-greffe “challenges known schemata of what it is to be a “pig” and what it is to be “human.”” Ceci implique qu’un humain ayant reçu un cœur de cochon, pourrait être considéré par certains dans la société comme mi-humain et mi-cochon. Ne plus avoir simplement d’un côté le cochon, et de l’autre côté l’humain, mais d’avoir un mélange des deux puissent faire l’objet de confusion, de débat et de dégoût de la part de la société.

L’image de soi d’une personne est liée à sa perception du corps. Pour l’impact de la xéno-greffe, il faut également considérer comment la perception d’une personne de son corps, et de son identité ou de son image de soi, est affectée lorsqu’elle reçoit par exemple un cœur de cochon.

Le “Nuffield Council on Bioethics[24]” indique aussi:

“A person’s sense of identity also depends on a history of involvement with other persons, as well as with other elements, both animate and inanimate, of the environment. Thus, the impact of xenotransplantation will depend to an extent on the responses of health care workers, carers, family members and others close to xenograft recipients.”

L’utilisations d’animaux comme donneurs:

Le rapport du Nuffield Council on Bioethics[24] de 1999, évoque le questionnement suivant: Dans quelle mesure, le cas échéant, et de quelle façon est-il acceptable pour les êtres humains d’utiliser d’autres animaux comme source d’organes et de tissus pour la transplantation?

Si la xéno-greffe se développait en une méthode clinique qui à du succès, cela impliquerait l’élevage intensif de porc transgéniques et de leurs morts.

D’autres organisations activistes pour défendre le droit animaux comme PETA ont montré leur mécontentement envers la nouvelle avancée de la xéno-greffe pour le patient de Maryland à travers des articles assaillant s'intitulant par exemple “Pigs Aren’t Spare Parts! PETA Slams Latest Organ ‘Transplant’ Stunt as Junk Science[26]”, 22 Octobre 2021, témoignant ainsi un désaccord total.

L’utilisation d’un outil de modification génétique:

Pour pouvoir faire une xéno-greffe, il n’est pas possible d’utiliser l'organe du porc tel qu’il est sinon il serait rejeté par le corps du receveur. C’est pour cela que les organes proviennent de cochons génétiquement modifiés. 6 gènes spécifiques au cochon sont supprimés, 3 trans-gènes humains sont insérés. Le fait de devoir utiliser un outil qui modifie le génome, comme CRISPR Cas9, soulève également ses propres questionnements éthiques.

L’impact des religions sur la xéno-greffe:

D’après le “position paper[23]” du  “Ethics Committee of the International Xenotransplantation Association", les croyances religieuses distinguent entre les actions justes et les actions mauvaises fondées sur les liens établis par Dieu, dont la transgression peut être considérée comme sacrilège ou péché. La religion joue un rôle important dans la vie quotidienne de nombreuses personnes, et peut influencer et restreindre les choix de certains, dont les aliments qui peuvent être consommés ou les traitements médicaux qui peuvent être entrepris.

Les trois points les plus important identifier par le comité concernant les religions sont les suivants:

(i) l’acceptabilité de l’intervention humaine dans l’ordre de la création

(ii) l’acceptabilité de l’utilisation d’organes animaux pour améliorer les chances de survie et de bien-être des humains

(iii) l’impact de la xéno-greffe sur l’identité du receveur humain.

Le Cas du Royaume-Uni


Dans la fin des années 90 plusieurs sociétés de biotechnologie ont investi massivement dans le développement d'animaux transgéniques pour la chirurgie de remplacement clinique au Royaume-Uni. En revanche, ces évolutions ont été vigoureusement combattues par plusieurs organisations non gouvernementales (ONG) de défense des animaux. L’article “Debates in xenotransplantation: on the consequences of contradiction[27]” arrive à faire une liste non-exhaustive des principaux groupes en conflits.


Du côté des sociétés de biotechnologie:

  • Imutran Ltd, qui appartient à Novartis, et qui a des contacts étroit avec l’Université de Cambridge
  • Nextran, dont l’un des directeurs est à la tête du programme de xéno-greffe à la Duke University.
  • Genzyme Corp.
  • Alexion Pharmaceuticals Inc.
  • PPL Therapeutics, qui fait partie de la Roslin Institute in Edinburgh

Du côté des ONG de défense des animaux:

  • Uncaged Campaigns
  • Animal Aid
  • The British Union for the Abolition of Vivisection (BUVA)
  • The National Anti-Vivisection Society
  • Compassion in World Farming (CIWF)
  • The Animal Welfare Foundation


Beaucoup de ces ONG se sont rassemblées sous un groupe s'appelant Xenotransplantation Concern (XtC), qui a commandé plusieurs rapports conjoints, sondages d’opinion et pétitions.

Les deux groupes ont puisé dans une grande variété de ressources morales et scientifiques pour remettre en question ou défendre l'avenir immédiat et à long terme de XTP. Quelques exemples s’en suivent:

Le 5 Juillet 1992, dans le “Sunday Times”, le directeur d’Imutran questionne:

“How can you criticise the use of pig tissue for therapeutic procedures that save lives while at the same time accepting the existence of a ham sandwich?”

Le 18 Juillet 1995, dans le journal “Finance Weekly”, Paul Herring, chef de la recherche pharmaceutique de Sandoz dit:

"Rather than taking the pig and making sausages, you could take the cornea, kidney and heart, after all, many pig organs are remarkably similar in structure to human organs."

Ces déclarations montrent un point de vue en faveur de la XTP, et touchent au fait que les cochons sont déjà élevés intensivement pour subvenir à la demande de viande et en l'occurrence, pour des “saucisses”. Mais si une telle action n’est pas réprimandé, pourquoi est-ce que la XTP poserait problème?


Cependant Uncaged Campaigns affirme dans un rapport sur la XTP, sa pensée que les droits de l’homme devraient être aussi applicables aux animaux étant donné que les hommes sont une espèce animale.

“... the whole notion of cost-benefit presupposes ... the flourishing of some as in some way dependent on the suffering of others ... the philosophical basis of animal rights is a human-non-human animal continuum, so animal rights, by necessity, includes human rights.”

Cette pensée implique que l’on ne devrait pas sacrifier des cochons pour sauver des vies humaines.


Des discussions et arguments scientifiques sur les conséquences du risque pathogène ont également été utilisées par les ONG de protection des animaux, comme “Animal Aid.” Par exemple, cette organisation dit :

“[XTPs] carry a potentially devastating risk in that a currently unknown animal virus could trigger a new plague when it passes to human beings.... The outbreak of flu, which killed more than 20 million people in 1918/19, probably spread to humans from pigs. And recent test tube studies show that pig viruses wilt replicate in human cells. So this is not a theoretical problem.”

Ou encore elle évoque la crainte d’avoir des organes à l’intérieur de soi de deux espèces différentes:

“There are other problems with xenotransplants. For example, will the donor organs age at the same rate as the rest of the human body?”

Problèmes potentiels

Il existe un risque de transmission de maladies infectieuses animales zoonotiques à l'homme, qui peut être minimisé par le contrôle du donneur mais qui ne peut être aboli. De plus, les problèmes immunitaires sont importants (intolérance au « non soi »)[28]Cela provoque presque toujours un rejet aigue du greffon. Il est donc nécessaire de modifier génétiquement l'organe du donneur animal afin qu'aucune réaction immunitaire puisse être opérée sur l'organe par l'hôte .

Bibliographie
  • 1999 L'Homme et la bête de Jean Réal, préface de Didier Houssin, Paris, éd. Stock, (ISBN 2-234-05147-9)
  • 2000 Xeno de David K.C. Cooper et Robert P. Planza, New York, Oxford University Press (ISBN 0-19-512833-8)
  • 2000 L'aventure de la greffe de Didier Houssin, Paris, éd. Denoël (ISBN 2-207-24874-7)
  • 2001 Voronoff de Jean Réal, Paris, éd. Stock, (ISBN 2-234-05336-6)

Notes et références
  1. « Eurotransplant - Statistics », sur statistics.eurotransplant.org (consulté le )
  2. (en) OMS (WHO), « Xenotransplatation Advisory Consultation », Rapport,‎ , p. 21 (lire en ligne [PDF])
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Voir aussi

Articles connexes

Lien externe
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