Epilepsia relacionada al gen SCN1A

En la epilepsia relacionada a las mutaciones del gen SCNA1A, las señales y los síntomas varían mucho entre los pacientes, hasta dentro de la misma familia. Las epilepsias son trastornos neurológicos crónicos en los que grupos de células nerviosas, o neuronas, en el cerebro  que transmiten las señales en una forma anormal y causan ataques o crisis epilépticas. Las neuronas normalmente generan señales o impulsos electroquímicos que actúan sobre otras neuronas, glándulas y músculo. Durante una crisis, muchas neuronas emiten señales al mismo tiempo. Este aumento excesivo de actividad eléctrica simultánea causa las crisis convulsivas. Por lo general, solamente cuando una persona ha tenido dos o más crisis no provocadas con 24 horas de diferencia es que se considera que tiene epilepsia.^[3]

Las crisis epilépticas se dividen en dos categorías principales:^[3] 

1. Crisis focales o parciales - Las crisis focales se originan en una sola parte del cerebro. Con frecuencia, estas crisis se describen de acuerdo con el área del cerebro donde se originan.
2. Crisis generalizadas - Las crisis generalizadas son el resultado de una actividad neuronal anormal que emerge rápidamente en ambos lados del cerebro. Pueden ser:
   • Crisis de ausencia: la persona puede parecer que tiene la vista fija en el espacio y puede haber espasmos musculares leves;
   • Crisis tónicas: causan rigidez de los músculos del cuerpo, generalmente aquellos de la espalda, las piernas y los brazos;
   • Crisis clónicas: causan movimientos bruscos repetidos de los músculos en ambos lados del cuerpo;
   • Crisis mioclónicas: causan movimientos bruscos o sacudidas en la parte superior del cuerpo, los brazos o sino en las piernas;
   • Crisis atónicas: causan pérdida del tono muscular normal, lo que por lo general hace que la persona afectada se caiga o deje caer la cabeza en forma involuntaria;
   • Crisis tónico-clónicas: causan una combinación de síntomas, entre los que se incluyen, rigidez del cuerpo y movimientos bruscos repetidos de los brazos, las piernas o ambos, así como pérdida del conocimiento; y
   • Crisis generalizadas secundarias. 

Las formas de epilepsia que se pueden ver en la epilepsia relacionada a mutaciones en el gen SCN1A son:^[1][4] 

Convulsiones febriles: Las convulsiones febriles se dividen en las convulsiones febriles simples y convulsiones febriles complejas. Las convulsiones febriles son consideradas complejas si duran más de 15 minutos o hay más de una convulsión dentro de las 24 horas y hay funciones parciales (focales) durante la convulsión:

• Estas convulsiones solo ocurren con fiebre;
• El inicio a los o después de seis meses de edad;
• La enfermedad usualmente se cura a los cinco años de edad; 
• La fiebre es mayor de 38 ° C (sin otra evidencia de infección del SNC);
• No hay otra causa identificable;
• Pueden ser simples o complejas.

Convulsiones febriles plus tipo 2 (GEFS+2) o “epilepsia generalizada con convulsiones febriles plus”: Las señales y síntomas son muy variadas hasta dentro de la misma familia. Los tipos más graves no se observan en la familia porque los afectados probablemente no tienen hijos. Se caracterizan de la forma siguiente:

• Los bebes tienen convulsiones febriles, que muchas veces son seguidas de convulsiones ocasionales de varios tipos (tónicas, clónicas, mioclónicas o crisis de ausencia), que responden a la medicación pero que vuelven a ocurrir en la niñez o en la adolescencia temprana; 
• Los pacientes pueden tener convulsiones a las vacunas con más frecuencia que los niños en la población general. 

Síndrome de Dravet: Las características incluyen:

• Convulsiones con inicio durante el primer año de vida (por lo general alrededor de la edad de seis meses, y en algunos casos antes de la edad de tres meses) que por lo general progresan para incluir convulsiones mioclónicas; 
• Las convulsiones febriles son dilatadas y a veces son provocados por aumento de temperatura leve (por ejemplo, un baño caliente, el esfuerzo físico); 
• Cualquier tipo de crisis es posible (generalizadas tónico-clónicas, mioclónicas, convulsiones y que afectan un solo lado cuerpo);
• Convulsiones mioclónicas tienden a aparecer más adelante en el curso, a menudo coincidiendo con la aparición de problemas cognitivos, ataxia, y la regresión psicomotora;
• El estado epiléptico es común, y el tratamiento es difícil;
• Los electroencefalogramas iniciales son a menudo normales, pero con el tiempo se ven las anomalías específicas a las convulsiones. 

Epilepsia infantil intratable con crisis tónico-clónicas generalizadas:

• Convulsiones generalizadas, incluyendo crisis de ausencia y convulsiones tónico-clónicas con inicio en los bebes o niños pequeños;
• En 13% de los individuos hay convulsiones localizadas o que afectan un solo lado del cuerpo;
• Los niños con convulsiones tónico-clónicas generalizadas frecuentes pueden desarrollar deterioro cognitivo. 

Convulsiones parciales migratorias de la infancia:

• Convulsiones focales que comienzan en bebes como múltiples zonas independientes que envuelve ambos hemisferios;
• La enfermedad puede comenzar con convulsiones parciales multifocales o como convulsiones febriles;
• La gravedad varía y hay casos que no responden a la medicación y otros que mejoran con la medicación.

El diagnóstico solo se puede confirmar con la prueba genética mostrando una mutación en el gen SCN1A. Las señales y los síntomas varían mucho, hasta dentro de la misma familia, además no son específicos a esta enfermedad (es decir, que se ven en otras condiciones también). Las características siguientes hacen pensar en este diagnóstico cuando ocurren en el paciente o en otras personas de la familia:^[1]

• Que haya un o más miembro de una misma familia con epilepsia, especialmente de más de un tipo; 
• Tener o haber tenido convulsiones febriles graves antes de un año o después de los seis años de edad y después convulsiones generalizadas sin que haya fiebre;
• Tener o que se haya tenido convulsiones después de la vacunación; 
• Tener o haber tenido convulsiones que solo afectan la mitad del cuerpo; 
• Tener convulsiones provocadas por estímulos ambientales, como el calor, los cambios de temperatura, luces brillantes, o ambientes ruidosos.

El tratamiento debe ser hecho por un medico con experiencia en epilepsia. El control de las convulsiones es muy importante porque los niños con trastornos convulsivos relacionados al gen SCN1A corren un alto riesgo de muerte súbita y las convulsiones agudas dilatadas pueden causar lesiones permanentes. El tratamiento es centrado en saberse que los canales anormales resultantes de las mutaciones del gene SCN1A afectan a las neuronas GABA y por eso, se deben usar medicamentos antiepilépticos que se unen al receptor GABA, como:^[1][5]

• Clobazam (0,2-1 mg mg/kg/día), es aprobado por la FDA para el tratamiento de convulsiones en el síndrome de Lennox-Gastaut; 
• Estiripentol (30-100 mg/kg/día), se utiliza después de que otros anticonvulsivos convencionales han fracasado. Se usa junto con clobazam y valproato. A pesar de que su uso no está aprobado en Estados Unidos se utiliza en Europa y se permite la importación para el tratamiento del síndrome de Dravet. Las dosis superiores a 50 mg/kg/día por lo general no son bien toleradas cuando se utiliza junto con el ácido valproico y clobazam; 
• Topiramato;
• Ácido valpróico (10-30 mg/kg/día); 
• Etosuximida: Puede ser eficaz para las crisis de ausencia pero da muchos efectos secundarios gastrointestinales; 
• Levetiracetam (20 a 80 mg/kg/día) aunque ayude en algunos casos, puede hacer que las convulsiones queden peores en algunos individuos; 
• Bromuro de potasio: No aprobado por la FDA en los EE.UU., pero utilizado en Japón con una eficacia razonable;
• Fenobarbital. Aunque es eficaz, fenobarbital puede ser mal tolerado debido a sus efectos secundarios en algunos pacientes.

Otros tratamientos incluyen:

• Dieta cetogénica: Algunos estudios hechos en pacientes con el síndrome de Dravet muestran que las convulsiones se redujeron en más del 50% de los casos con la dieta cetogénica seguida por 6 meses; 
• Usar etosuximida y altas dosis de piracetam para las convulsiones mioclónicas;
• Corticosteroides; 
• Inmunoglobulinas.

En el tratamiento del síndrome de Dravet los medicamentos que parecen ser más eficaces son el valproato, estiripentol, topiramato, levetiracetam y las benzodiazepinas (clobazam). Al comienzo se usan valproato y clobazan y después se pueden tentar los otros. El medicamento fefluramina está en estudio. La dieta cetógena puede ser útil, así como terapia física.^[1][6]

Hay varios medicamentos que funcionan en la mayoría de las formas de la epilepsia pero que en algunos de los casos de la epilepsia relacionada a mutaciones en el gen SCN1A pueden empeorar los síntomas y deben ser evitados:^[1][5]

• Carbamazepina, lamotrigina, y vigabatrina porque bloquean los canales de sodio y pueden inducir o aumentar la crisis mioclónicas;
• Fenitoína, que puede empeorar las convulsiones y puede inducir coreoatetosis;
• Fluoxetine or citalopram;
• Rufinamida, que tiene un mecanismo farmacológico similar a la carbamazepina y la fenitoína y también puede agravar las crisis;
• Acetaminofeno, que es toxico al hígado en casos de sobredosis;
• Paracetamol: Dada la posibilidad de interacción con medicamentos anticonvulsivos, especialmente valproato y topiramato, el paracetamol debe ser evitado. 

Hay también varios estudios en laboratorio para hallar nuevos medicamentos para el tratamiento de la epilepsia relacionada a mutaciones al gen SCN1A, usando el precursor de la serotonina llamado 5-hidroxitriptofano y varios pacientes con epilepsia que no responde a otros medicamentos han mejorado cuando se adiciona floxetina y citalopram porque aumentan la serotonina.^[1]

Otros estudios están investigando el uso de neuronas derivadas de células madre pluripotenciales inducidas específicas del paciente para el tratamiento de esta enfermedad.^[1] Las células madre pluripotenciales inducidas derivadas de pacientes, o iPS (induced Plupotent Stem), son uno de los tipos de células madre. En concreto, son aquellas que tienen características pluripotentes, es decir, que son capaces de generar prácticamente todo tipo de tejidos. Son derivadas de una célula madura que inicialmente no era pluripotencial.

Para la fiebre se recomienda usar antiinflamatorios no hormonales que tienen pocos riesgos. También se deben evitar actividades en las que una pérdida repentina de la conciencia podría causar lesiones o la muerte (por ejemplo, nadar, conducir o trabajar / jugar en altura). Se aconseja que las personas que tienen convulsiones atónicas o epilepsia mioclonico astática usen un casco protector. Es importante dormir bien porque la falta del sueño y la enfermedad pueden aumentar las crisis; Parece que es bueno que antes de las vacunas y/o después de una vacuna se usen medicamentos para la fiebre o que se aumenten la dosis de anticonvulsivo en el momento de dar la vacuna. Se deben hacer consultas frecuentes con el neurólogos y, con el psicólogo en casos de problemas de comportamiento o deterioro cognitivo. Se recomienda que se haga examen electroencefalógrafo cuando se sospechan tipos de convulsiones nuevas o diferentes.^[1]