الفيسيولوجيا المرضية للتصلب المتعدد

التصلب المتعدد هو مرض التهابي مزوَّد للميالين يصيب الجهاز العصبي المركزي حيث تغزو الخلايا المناعية المنشطة الجهاز العصبي المركزي وتسبب الالتهاب والتنكس العصبي وتلف الأنسجة. السبب الأساسي غير معروف حاليًا. تقدم الأبحاث الحالية في علم أمراض الأعصاب، وعلم المناعة العصبية، وعلم الأعصاب، والتصوير العصبي، جنبًا إلى جنب مع علم الأعصاب السريري، دعمًا لفكرة أن مرض التصلب العصبي المتعدد ليس مرضًا منفردًا بل هو طيف.[1]

الهيكلُ النموذجي للخلية العصبية (العصبون)
Myelin sheath of a healthy neuron

هناك ثلاثة أنماط ظاهرية سريرية:

  1. التصلب المتعدد الانتكاسي الهادئ (RRMS)، الذي يتميز بفترات من التدهور العصبي التي تعقبها حالات هدوء.
  2. التصلب المتعدد التدريجي الثانوي (SPMS)، حيث يوجد تقدم تدريجي للخلل الوظيفي العصبي مع عدد أقل من الانتكاسات أو معدومة.
  3. التصلب المتعدد التدريجي الأول (RPMS)، حيث يلاحظ التدهور العصبي منذ البداية.

الفيزيولوجيا المرضية هي تقارب علم الأمراض مع علم وظائف الأعضاء. علم الأمراض هو النظام الطبي الذي يصف الحالات التي تتم ملاحظتها عادةً أثناء حالة المرض؛ في حين أن علم وظائف الأعضاء هو الانضباط البيولوجي الذي يصف العمليات أو الآليات التي تعمل داخل الكائن الحي. بالإشارة إلى مرض التصلب العصبي المتعدد، يشير علم وظائف الأعضاء إلى العمليات المختلفة التي تؤدي إلى تطور الآفات ويشير علم الأمراض إلى الحالة المرتبطة بالآفات.

علم الأمراض

يمكن تعريف التصلب المتعدد من الناحية المرضية على أنه وجود ندبات دبقية موزعة (أو تصلب) في الجهاز العصبي المركزي منتشرة في الوقت المناسب (DIT) والفراغ (DIS).[2]

المعيار الذهبي لتشخيص مرض التصلب العصبي المتعدد هو الارتباط المرضي، على الرغم من توافره المحدود، تُستخدم طرق التشخيص الأخرى عادةً،[3] التصلب الذي يحدد المرض هو بقايا الآفات السابقة لإزالة الميالين في المادة البيضاء للجهاز العصبي المركزي للمريض (التهاب الدماغ والنخاع) والتي تظهر خصائص خاصة، مثل التكدس بدلاً من إزالة الميالين المحيطة بالحيوان.[4]

هناك مرحلتان لكيفية تسبب حالة أساسية غير معروفة في حدوث تلف في مرض التصلب العصبي المتعدد:

  1. عامل قابل للذوبان غير معروف (تنتجه الخلايا التائية التي تحتوي (CD8) أو الخلايا البائية التي تحتوي (CD20))، يخلق بيئة سامة تنشط الخلايا الدبقية الصغيرة.[5] [6]
  2. تظهر مناطق غير طبيعية في التصوير بالرنين المغناطيسي مع تلف خفي في المخ والعمود الفقري (NAWM ،NAGM ،DAWM). وتوجد بعض مجموعات الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة، وتقطيع محور عصبي، وتنكس الميالين.[7] [8] [9]
  3. تظهر تسريبات في الحاجز الدموي الدماغي وتتسلل الخلايا المناعية مسببة إزالة الميالين،[10] وتدمير المحور عصبي.[11]

يختلف التصلب المتعدد عن غيره من الأمراض الالتهابية المزالة للميالين مجهول السبب في الآفات القشرية تحت القشرة المتكدسة. هذه الأنواع من الآفات هي أكثر الاكتشافات تحديدًا لمرض التصلب العصبي المتعدد، حيث توجد حصريًا في مرضى التصلب المتعدد، على الرغم من أنه لا يمكن حاليًا اكتشافها إلا عند تشريح الجثة.[12]

تحدث معظم اكتشافات مرض التصلب العصبي المتعدد داخل المادة البيضاء، وتظهر الآفات بشكل رئيسي في توزيع حول البطينين (متجمعة حول بطينات الدماغ). بصرف النظر عن إزالة الميالين من المادة البيضاء، يمكن أن تتأثر القشرة ونواة المادة الرمادية العميقة (GM)، إلى جانب الإصابة المنتشرة في NAWM.[13] الضمور المعدّل وراثيًا مستقل عن آفات مرض التصلب العصبي المتعدد التقليدية ويرتبط بالإعاقة الجسدية والتعب والضعف الإدراكي في مرض التصلب العصبي المتعدد.[14]

توجد خمس خصائص على الأقل في أنسجة الجهاز العصبي المركزي لمرضى التصلب المتعدد: التهاب يتجاوز آفات المادة البيضاء التقليدية، وإنتاج جسم مضاد داخل القراب مع عصابات قليلة النسيلة، وبيئة تعزز استمرار الخلايا المناعية، وتعطل الحاجز الدموي الدماغي خارج الآفات النشطة.[15] الندبات التي يطلق عليها اسم الحالة تنتجها الخلايا النجمية في شفاء الآفات القديمة.[16] مرض التصلب العصبي المتعدد نشط حتى خلال فترات تعافي.[17]

الهياكل الشبيهة بالليمفاوية السحائية من الدرجة الثالثة

تتشكل المجاميع الشبيهة بالجريب في السحايا فقط في مرض التصلب العصبي المتعدد التدريجي الثانوي.[18] وترتبط بدرجة إزالة الميالين القشرية تحت القشرة وضمور الدماغ، مما يشير إلى أنها قد تسهم في علم الأمراض القشرية في التصلب المتعدد الدريجي الاولي (SPMS).[18]

هذه خارج الرحم اللمفاوية وتتكون بصيلات أساسا من فايروس إبشتاين - يار EBV إصابة الخلايا البائية.[19]

أنماط إزالة الميالين

تم تحديد أربعة أنماط تلف مختلفة في أنسجة دماغ المريض. يشير التقرير الأصلي إلى أنه قد يكون هناك عدة أنواع من مرض التصلب العصبي المتعدد لأسباب مناعية مختلفة، وأن مرض التصلب العصبي المتعدد قد يكون عائلة من عدة أمراض. على الرغم من أن الخزعة كانت مطلوبة في الأصل لتصنيف آفات المريض، فمن الممكن منذ عام 2012 تصنيفها عن طريق فحص الدم[20] للبحث عن الأجسام المضادة مقابل سبعة دهون، ثلاثة منها مشتقات الكوليسترول[21] ويعتقد أن بلورات الكوليسترول كلاهما يضعف إصلاح الميالين ويؤدي إلى تفاقم الالتهاب.[22] [23]

يُعتقد أنها قد ترتبط بالاختلافات في نوع المرض والتشخيص، وربما باستجابات مختلفة للعلاج. على أي حال، يمكن أن يوفر فهم أنماط الآفات معلومات حول الاختلافات في المرض بين الأفراد وتمكين الأطباء من اتخاذ قرارات علاجية أكثر فعالية.

وفقًا لأحد الباحثين المشاركين في البحث الأصلي، «أظهر نمطين (الأول والثاني) تشابهًا وثيقًا مع التهاب الدماغ والنخاع المناعي الذاتي بوساطة الخلايا التائية أو الخلايا التائية المرتبطة مع الاجسام المضادة، على التوالي. كانت الأنماط الأخرى (الثالث والرابع) موحية بشدة لحثل قليل التغصن الأولي، يذكرنا بإزالة الميالين التي يسببها الفيروس أو السم بدلاً من المناعة الذاتية».

الأنماط الأربعة المحددة هي:[24]

النمط الأول

تظهر الندبة الخلايا التائية والضامة حول الأوعية الدموية، مع الحفاظ على الخلايا قليلة التغصن، ولكن لا توجد علامات على تنشيط النظام التكميلي.[25]

النمط الثاني

تظهر الندبة الخلايا التائية والضامة حول الأوعية الدموية، مع الحفاظ على الخلايا قليلة التغصن، كما في السابق، ولكن يمكن أيضًا العثور على علامات تنشيط النظام التكميلي.[26] تم اعتبار هذا النمط مشابهًا للضرر الذي لوحظ في التهاب النخاع والعصب البصري، على الرغم من أن تلف AQP4 لا يظهر في آفات النمط الثاني من التصلب المتعدد[27] ومع ذلك، فقد تم الإبلاغ عن النمط الثاني للاستجابة لفصادة البلازما،[28] مما يشير إلى وجود شيء ممرض في مصل الدم.

يقوم تسلل النظام التكميلي في هذه الحالات بتحويل هذا النمط إلى مرشح للبحث في وصلات المناعة الذاتية مثل مضاد Kir4.1،[29] مضاد Anoctamin-2[30] أو مضاد MOG بوساطة MS[31] حول الاحتمال الأخير، وجدت الأبحاث أن الأجسام المضادة لـ MOG في بعض مرضى التصلب المتعدد من النمط الثاني.[32]

وقد ثبت أن الخلايا التائية المسببة للأمراض من النمط الثاني تختلف عن الخلايا الأخرى[33] [34] ويظهر التوصيف الوظيفي أن الخلايا التائية تطلق السيتوكينات (Th2) وتساعد الخلايا البائية على السيطرة على تسلل الخلايا التائية في آفات الدماغ من النمط الثاني.[33]

النمط الثالث

تكون الندوب منتشرة مع الالتهاب، واعتلال oligodendrogliopathy البعيد، وتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة وفقدان البروتين السكري المرتبط بالمايلين (MAG). يعتبر غير نمطي وتداخل بين مرض التصلب العصبي المتعدد والتصلب المتحد المركز. الندبات لا تحيط بالأوعية الدموية، وتظهر حافة من المايلين المحفوظ حول الأوعية. هناك دليل على إعادة الميالين الجزئي وموت الخلايا المبرمج قليلة التغصن. في البداية، اعتقد بعض الباحثين أنها كانت مرحلة مبكرة من تطور الأنماط الأخرى.[35] [36] في الآونة الأخيرة، ويعتقد أنه يمثل الإصابة مثل نقص الأوكسجين مع عدم وجود العصابات oligoclonal في CSF، تتعلق التسبب في تصلب بالو المركز.[37]

النمط الرابع

تظهر الندبة حدودًا حادة وتنكس الخلايا قليلة التغصن، مع حافة من المادة البيضاء التي تظهر بشكل طبيعي. هناك نقص في الخلايا قليلة التغصن في مركز الندبة. لا يوجد تفعيل مكمل أو فقدان MAG.

هذه الاختلافات ملحوظة فقط في الآفات المبكرة [38] وكان عدم التجانس مثيرًا للجدل لبعض الوقت لأن بعض المجموعات البحثية اعتقدت أن هذه الأنماط الأربعة يمكن أن تكون نتيجة لعمر الاصابات.[39] ومع ذلك، بعد بعض الجدل بين المجموعات البحثية، تم قبول نموذج الأنماط الأربعة وتم تصنيف الحالة الاستثنائية التي وجدها برينس على أنها NMO.[40] [41]

بالنسبة لبعض فرق التحقيق، فإن هذا يعني أن مرض التصلب العصبي المتعدد هو مرض غير متجانسة مناعيا. تم تأكيد الفرضية الأخيرة من خلال دراسة حديثة أظهرت اختلافات كبيرة في النتائج الروتينية للسائل النخاعي بين المرضى الذين يعانون من آفات النمط الأول والمرضى الذين يعانون من آفات غير النمط الأول، بما في ذلك عدم وجود نطاقات قليلة النسيلة مقيدة بالسائل النخاعي، في معظم حالات النمط الثاني والثالث المرضى.[42] أخيرًا، تبين لاحقًا أن بعض الذين تم تشخيصهم سابقًا بالنمط الثاني من مرض التصلب العصبي المتعدد لديهم في الواقع التهاب الدماغ والنخاع المرتبط بـ MOG-غلوبيولين مناعي ج، مما يشير إلى أن كلا من معايير التشخيص السريري الحالية لمرض التصلب العصبي المتعدد ومعايير التشريح المرضي لمرض التصلب العصبي المتعدد قد تكون غير محددة بشكل كافٍ. تمت الإشارة إلى هذا بالفعل من خلال الدراسات السابقة التي وجدت معدلًا مرتفعًا نسبيًا من التشخيصات الخاطئة لمرض التصلب العصبي المتعدد بين المرضى الذين يعانون من اضطرابات طيف التهاب النخاع العصبي البصري إيجابية AQP4-غلوبيولين مناعي ج أو التهاب الدماغ والنخاع MOG. حاليًا، يمكن استخدام الأجسام المضادة للدهون والببتيدات في الأمصال، التي تم الكشف عنها بواسطة المصفوفات الدقيقة، كعلامات للنوع الفرعي المرضي الذي يتم الحصول عليه بواسطة خزعة الدماغ.[43]

تطور آخر في هذا المجال هو اكتشاف أن بعض الآفات تظهر عيوبًا في الميتوكوندريا يمكن أن تميز أنواع الآفات.[44]

فسيولوجيا مرض التصلب العصبي المتعدد

في التصلب المتعدد، يتم ملاحظة الالتهاب وإزالة الميالين والتنكس العصبي معًا. أظهرت بعض التجارب السريرية أن الالتهاب ينتج كل من الانتكاسات وإزالة الميالين، وأن التنكس العصبي (قطع محور عصبي) مستقل عن الالتهاب، وينتج عنه إعاقة متراكمة، ويتطور حتى عندما يتأخر الالتهاب وإزالة الميالين.[45] يبدو أن التنكس العصبي ينتج عن تلف الميتوكوندريا، والذي يأتي بدوره من الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة.[46]

لا يُعرف حاليًا السبب الرئيسي لمرض التصلب العصبي المتعدد؛ إذا كان مرض التصلب العصبي المتعدد مرضًا غير متجانس، فلن تكون عملية تطور الآفة فريدة من نوعها. على وجه الخصوص، يمكن أن يكون لبعض مرضى التصلب المتعدد الانتكاسي الهادئ (PPMS) الذين لديهم دورة سريرية خاصة تسمى التصلب المتعدد التدريجي السريع سبب وراثي خاص[47] وعملية تطور مختلفة.

تظهر عدة أنواع من التلف في الدماغ: ظهور المادة البيضاء الطبيعية (NAWM) والآفات المميزة. تشمل التغييرات في ظهور المادة البيضاء الطبيعية (NAWM) إصابة محور عصبي دون إزالة الميالين، والتهاب منخفض الدرجة، وتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة والنجمية[48]

تطور آفة مرض التصلب العصبي المتعدد
رسم توضيحي للأنواع الأربعة المختلفة من الخلايا الدبقية الموجودة في الجهاز العصبي المركزي: الخلايا البطانية العصبية ، والخلايا النجمية، والخلايا الدبقية، والخلايا الدبقية قليلة التغصن

تتطور آفات التصلب المتعدد داخل مناطق (NAWM). شكلهم يتأثر بنشاطهم.[49]

التسلسل الأكثر قبولًا للأحداث هو ظهور NAWM أولاً، ثم ما يسمى بآفات ما قبل النشاط، مع تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة، وأخيراً انهيار الحاجز الدموي الدماغي (BBB)، الذي يمنع دخول الخلايا التائية إلى الجهاز العصبي المركزي. هذا يمثل بداية هجوم المناعة الذاتية الذي يدمر المايلين في الآفات النشطة.[50] عندما يتم حل الهجوم، تتشكل ندبة دبقية مميزة بواسطة الخلايا النجمية.

يمكن تقسيم النماذج الحالية إلى فئتين: من الداخل إلى الخارج ومن الخارج إلى الداخل. في السابق، يُفترض أن مشكلة في خلايا الجهاز العصبي المركزي تنتج استجابة مناعية تدمر المايلين وبالتالي تكسر الحاجز الدموي الدماغي (BBB). في الأخير، ينتج عامل خارجي تسريبات الحاجز الدموي الدماغي (BBB)، ويدخل في الجهاز العصبي المركزي، ويدمر المايلين والمحاور.[51] مهما كانت الحالة الأساسية لمرض التصلب العصبي المتعدد، يبدو أن الضرر ناتج عن عامل غير معروف قابل للذوبان في السائل النخاعي، يحتمل أن ينتج في المناطق السحائية؛ يمكن أن ينتشر هذا العامل في الحمة القشرية ويدمر المايلين إما بشكل مباشر أو غير مباشر من خلال تنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة.[12]

يرتبط تطور آفة ما قبل النشاط بتفاعل الخلايا الدبقية الصغيرة، وقد لوحظ زيادة التعبير عن علامات سطح الخلية المؤيدة للالتهابات في المادة البيضاء الطبيعية (NAWM) والآفات «الأولية»، والتي تقابل ما يسمى بفقدان توازن الخلايا الدبقية الصغيرة المتماثل.[52]

أبلغ بعض المؤلفين عن تكوين آفة نشطة قبل انهيار الحاجز الدموي الدماغي (BBB)؛[53] يشير آخرون إلى المعامل دال كعامل من عوامل الانهيار.[54]

آفات مرض التصلب العصبي المتعدد هي الدافع الرئيسي للخلايا التائية. وقد وجد مؤخرًا أن الخلايا البائية متورطة أيضًا.[55]

اضطراب الحاجز الدموي الدماغي

الحاجز الدموي الدماغي (BBB) هو حاجز وقائي يمنع دخول المواد الغريبة إلى الجهاز العصبي. اضطراب BBB هو اللحظة التي يحدث فيها تغلغل الخلايا الليمفاوية للحاجز، ويعتبر أحد المشاكل المبكرة في آفات التصلب المتعدد.[56]

يتكون BBB من خلايا بطانية تبطن جدران الأوعية الدموية للجهاز العصبي المركزي. مقارنة مع الخلايا البطانية طبيعية، وترتبط الخلايا المبطنة للBBB من قبل occludin و claudin التي تشكل منعطفات ضيقة من أجل خلق حاجز لمنع دخول الجزيئات الكبيرة مثل البروتينات. من أجل المرور، يجب أن تؤخذ الجزيئات عن طريق بروتينات النقل أو يجب أن يحدث تغيير في نفاذية BBB، مثل التفاعلات مع بروتينات المحول المرتبطة مثل ZO-1 و ZO-2 و ZO-3.[57]

يتعرض BBB للخطر بسبب التوظيف النشط للخلايا الليمفاوية والوحيدة وهجرتها عبر الحاجز. يسمح إطلاق الكيموكينات بتنشيط جزيئات الالتصاق على الخلايا الليمفاوية والوحيدات، مما يؤدي إلى تفاعل مع الخلايا البطانية في BBB والتي تنشط بعد ذلك التعبير عن البروتينات المعدنية المصفوفة لتقليل الحاجز.[57] يؤدي هذا إلى تعطيل الحاجز BBB، مما يتسبب في زيادة نفاذية الحاجز بسبب تدهور الوصلات الضيقة التي تحافظ على سلامة الحاجز. يمكن للحث على تكوين تقاطعات ضيقة أن يستعيد سلامة BBB ويقلل من نفاذه، والذي يمكن استخدامه لتقليل الضرر الناجم عن هجرة الخلايا الليمفاوية والوحيدات عبر الحاجز حيث أن السلامة المستعادة ستقيد حركتها.[58]

بعد ظهور أعراض انهيار الحاجز، مثل التورم، قد يؤدي تنشيط الخلايا البلعمية الكبيرة والخلايا الليمفاوية وهجرتها عبر الحاجز إلى هجمات مباشرة على أغلفة المايلين داخل الجهاز العصبي المركزي، مما يؤدي إلى حدوث ظاهرة إزالة الميالين المميزة التي لوحظت في مرض التصلب العصبي المتعدد.[59] بعد حدوث إزالة الميالين، يتم استخدام مكونات غمد المايلين المتدهورة، مثل بروتينات المايلين الأساسية والبروتينات السكرية المايلين قليلة التغصن، كعوامل تحديد لتسهيل مزيد من النشاط المناعي على أغلفة المايلين. يتم أيضًا تحفيز مزيد من التنشيط للسيتوكينات عن طريق البلاعم ونشاط الخلايا الليمفاوية، مما يعزز النشاط الالتهابي وكذلك التنشيط المستمر للبروتينات مثل البروتينات المعدنية المصفوفة، والتي لها تأثير ضار على سلامة BBB.[60]

لقد وجد مؤخرًا أن تلف BBB يحدث حتى في الاصابات غير المعززة.[61] يحتوي مرض التصلب العصبي المتعدد على مكون وعائي مهم.[62]

دراسة BBB بعد الوفاة

تُعرف المادة البيضاء التالفة باسم «المادة البيضاء الطبيعية» (NAWM) حيث تظهر الآفات.[10] تتشكل هذه الآفات في NAWM قبل انهيار الحاجز الدموي الدماغي.[63]

يمكن كسر BBB جاذبًا (الأكثر طبيعية) أو بالطرد المركزي.[64] تم اقتراح العديد من المعوقات الكيميائية الحيوية المحتملة. تدور بعض الفرضيات حول كيفية اختراق BBB حول وجود مركبات في الدم يمكن أن تتفاعل مع الأوعية في مناطق NAWM فقط. قد تشارك نفاذية السيتوكينات، انترلوكين 15و LPS، في انهيار BBB.[65] الانهيار هو المسؤول عن تسلل وحيدة الخلية والتهاب في الدماغ.[66] يتم تنظيم هجرة الخلايا الأحادية والتعلق LFA-1 بوساطة بطانة الأوعية الدموية الدقيقة في الدماغ بواسطة SDF-1alpha من خلال كيناز لين.[67]

باستخدام جزيئات الحديد النانوية، يمكن الكشف عن تورط الخلايا البلعمية الكبيرة في انهيار BBB.[68] تلعب ميتالوبروتياز المادة الخلالية (بالإنجليزية: Matrix metalloproteinases) دورًا خاصًا. هذه تزيد من نفاذية الخلايا التائية BBB، خاصة في حالة MMP-9[60] ومن المفترض أنها مرتبطة بآلية عمل الإنترفيرون.[69]

ما إذا كان الخلل الوظيفي في الحاجز الدموي الدماغي (BBB) هو سبب أو نتيجة لمرض التصلب العصبي المتعدد،[70] لأن الخلايا التائية المنشطة يمكنها عبور الحاجز الدموي الدماغي (BBB) الصحي عندما تعبر عن بروتينات الالتصاق.[71] بصرف النظر عن ذلك، يمكن لخلايا T المنشطة عبور الحاجز الدموي الدماغي (BBB) الصحي عندما تعبر عن بروتينات التصاق.[71] (يمكن لجزيئات الالتصاق أيضًا أن تلعب دورًا في الالتهاب)[72] على وجه الخصوص، أحد بروتينات الالتصاق المعنية هو ALCAM (جزيء التصاق خلية الكريات البيضاء المنشط، ويسمى أيضًا CD166)، وهو قيد الدراسة كهدف علاجي.[73] بروتين آخر مرتبط هو CXCL12،[74] والذي يوجد أيضًا في خزعات الدماغ من العناصر الالتهابية،[75] والذي يمكن أن يكون مرتبطًا بسلوك CXCL13 تحت العلاج بالميثيل بريدنيزولون.[76] تم اقتراح بعض النماذج البيوكيميائية الجزيئية للانتكاسات.[77]

عادة، يتم استخدام تعزيز الجادولينيوم لإظهار اضطراب الحاجز الدموي الدماغي (BBB) في التصوير بالرنين المغناطيسي.[78] توجد تقاطعات ضيقة غير طبيعية في كل من SPMS و PPMS. تظهر في امراض المادة البيضاء النشطة وفي المادة الرمادية في SPMS. تستمر في الامراض الخاملة، خاصة في PPMS.[79]

يرتبط نقص حمض اليوريك في هذه العملية. حمض اليوريك المضاف بتركيزات فسيولوجية (أي تحقيق تركيزات طبيعية) هو علاجي في مرض التصلب العصبي المتعدد عن طريق منع انهيار الحاجز الدموي الدماغي (BBB) من خلال تعطيل البيروكسينيتريت.[80] يتجلى انخفاض مستوى حمض البوليك الموجود في المصابين بمرض التصلب العصبي المتعدد مسببًا وليس نتيجة تلف الأنسجة في آفات المادة البيضاء،[81] ولكن ليس في آفات المادة الرمادية.[82] تكون مستويات حمض اليوريك أقل أثناء الانتكاسات.[83]

الأسباب المقترحة

من غير المعروف ما الذي يسبب مرض التصلب العصبي المتعدد. تظهر العديد من المشاكل مع آفات المادة البيضاء، مثل الآفات القشرية والأنسجة التي تظهر بشكل طبيعي. تم اقتراح العديد من النظريات لشرح ذلك.

تبدو بعض المناطق التي تبدو طبيعية في ظل التصوير بالرنين المغناطيسي الطبيعي غير طبيعية في ظل التصوير بالرنين المغناطيسي الخاص، مثل نقل المغنطة MTR-تصوير بالرنين المغناطيسي. تسمى هذه المواد بالمادة البيضاء ذات الظهور الطبيعي (NAWM) والمادة الرمادية التي تظهر بشكل طبيعي (NAGM). سبب ظهور المناطق الطبيعية الظاهرة في الدماغ غير معروف، ولكن يبدو واضحًا أنها تظهر بشكل رئيسي في البطينين وأنها تتنبأ بمسار المرض.[84]

بالنظر إلى أن آفات التصلب المتعدد تبدأ داخل مناطق NAWM ، فمن المتوقع أن تنتج هذه المناطق من نفس الحالة الكامنة التي تنتج الآفات وبالتالي الحالة الأساسية لمرض التصلب العصبي المتعدد، مهما كانت.[85] تاريخيًا، تم تقديم العديد من النظريات حول كيفية ظهور هذه المناطق:

نظريات المناعة الذاتية

استغرق البحث عن مستضد ذاتي وقتًا طويلاً، ولكن تم الإبلاغ عن واحد على الأقل. إنه إنزيم الناتج المحلي الإجمالي- L- الفوكوز سينسيز.[86] [87]

يمكن أن تفسر هذه النظرية جزئيًا سبب إبلاغ بعض المرضى عن التحسن في ظل العلاج الغذائي.

فيروس راجع داخلي (HERVs)

تم الإبلاغ عن الفيروسات الارتجاعية الذاتية البشرية (HERVs) في مرض التصلب العصبي المتعدد لعدة سنوات. في الواقع، تم اكتشاف الفيروس الارتجاعي الداخلي البشري من إحدى العائلات لأول مرة أثناء دراسة مرضى التصلب المتعدد.

تشير الأبحاث الحديثة اعتبارًا من عام 2019 إلى أحد فيروسات HERV-W و (pHEV-W)، وتحديدًا أحد بروتينات القفيصة الفيروسية التي تم العثور عليها لتنشيط الخلايا الدبقية الصغيرة في المختبر. الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة تنتج بدورها إزالة الميالين.[88] قد تكون بعض التفاعلات بين فيروس إبشتاين-بار و (HERVs) هي المحفز لتفاعلات الخلايا الدبقية الصغيرة MS.[89] دعمًا لهذه الدراسة، أظهر الجسم المضاد أحادي النسيلة ضد الغطاء الفيروسي (Temelimab) نتائج جيدة في التجارب في المرحلة IIb.[90]

النظريات المتعلقة بتدفق الدم
  • ارتبط علم الأمراض الوريدي بمرض التصلب العصبي المتعدد لأكثر من قرن. لاحظ أخصائي علم الأمراض جورج إدوارد رندفليش في عام 1863 أن الآفات المرتبطة بالالتهاب كانت منتشرة حول الأوردة.[91] أشار بعض الكتاب الآخرين مثل تريسي بوتنام[92] إلى وجود عوائق وريدية.
  • التدفق الميكانيكي: انتقل التركيز لاحقًا إلى تشوهات الدورة الدموية الأكثر ليونة، والتي كانت تُظهر تغيرات سابقة في المادة الرمادية تحت القشرية[85] وفي المادة السوداء.[93] ومع ذلك، فإن مثل هذه التقارير عن «السبب الديناميكي لمرض التصلب العصبي المتعدد» ليست عالمية، وربما ليست شائعة. في هذا الوقت، تكون الأدلة سردية إلى حد كبير ولا يعاني بعض مرضى التصلب المتعدد من مشاكل في تدفق الدم. من المحتمل أن تكون مشاكل الأوعية الدموية عاملاً مشددًا، مثل العديد من المشاكل الأخرى في مرض التصلب العصبي المتعدد. في الواقع، أثبت البحث، من خلال إظهار المرضى الذين لا يعانون من مشاكل في الدورة الدموية، أن هذا ليس السبب الوحيد لمرض التصلب العصبي المتعدد.
  • البطانة الغشائية: تشير نظريات أخرى إلى احتمال وجود خلل وظيفي في البطانة الأولية.[94] تم أيضًا تأكيد أهمية سوء سلوك الأوعية الدموية في التسبب في مرض التصلب العصبي المتعدد بشكل مستقل عن طريق التصوير بالرنين المغناطيسي سبع تسلا (seven-tesla MRI).[95] يُذكر أن عددًا من الدراسات قدمت دليلًا على انسداد الأوعية الدموية في مرض التصلب العصبي المتعدد، مما يشير إلى احتمال حدوث إصابة أوعية أولية في آفات التصلب المتعدد أو على الأقل أنها مرتبطة أحيانًا.[96]
  • القصور الوريدي: تم أيضًا ربط بعض امراض النخاع الشكلي الخاصة (على شكل إسفين) بالقصور الوريدي.[97]
  • عدوى BBB: تمت الإشارة أيضًا إلى أن بعض العوامل المعدية ذات الارتباط الإيجابي بمرض التصلب العصبي المتعدد، وخاصة المتدثرة الرئوية، يمكن أن تسبب مشاكل في جدران الأوردة والشرايين.[98]
  • القصور الوريدي النخاعي المزمن (CCSVI): تمت صياغة مصطلح «القصور الوريدي النخاعي المزمن» في عام 2008 من قبل باولو زامبوني، الذي وصفه في مرضى التصلب المتعدد. وبدلاً من المشاكل الوريدية داخل الجمجمة، وصف انسدادات خارج الجمجمة، وذكر أن موقع تلك العوائق يبدو أنه يؤثر على المسار السريري للمرض.[99] وفقًا لـزامبوني، كان لدى CCSVI حساسية وخصوصية عالية تميز الأفراد الأصحاء عن المصابين بالتصلب المتعدد.[100] تم انتقاد نتائج زامبوني لأن بعض دراساته لم تكن عمياء وتحتاج إلى التحقق من صحتها من خلال مزيد من الدراسات.[99] [100] اعتبارًا من 2010 تعتبر النظرية قابلة للدفاع على الأقل.[101]
  • تم نشر دليل أكثر تفصيلاً على وجود علاقة بين مكان ونوع التشوهات الوريدية المصورة والأعراض المبلغ عنها للتصلب المتعدد لدى نفس المرضى في عام 2010.[102]
  • تم العثور على مشاكل ديناميكية الدم في تدفق الدم لمرضى التصلب المتعدد باستخدام دوبلر،[103] البداية باستخدام الموجات فوق الصوتية المزدوجة عبر الجمجمة (TCCS)، مما يشير إلى وجود علاقة مع مرض الأوعية الدموية يسمى القصور الوريدي المخي الشوكي المزمن (CCSVI).[104] [105] في عام 2010، كانت هناك نتائج متضاربة عند تقييم العلاقة بين MS و CCSVI.[106] [107] [108] [109] ولكن من المهم ملاحظة أن الإيجابيات ظهرت بين الدراسات العمياء.
  • تدفق السائل النخاعي: تركز نظريات أخرى على الدور المحتمل لضعف تدفق السائل النخاعي.[110] يمكن أن تكون هذه النظرية متوافقة جزئيًا مع النظرية السابقة.[111] حاليًا تم إجراء تجربة صغيرة مع 8 مشاركين.[112]

تكوين السائل النخاعي (csf)

مهما كانت الحالة الأساسية الأساسية ، فمن المتوقع أن يكون عاملًا قابلًا للذوبان في السائل الدماغي النخاعي،[12] ربما سيتوكين أو سيراميد غير معروف، أو مزيج منهما. كما يمكن أن تشارك الخلايا البائية والخلايا الدبقية الصغيرة.[113] [114] على وجه الخصوص، من المعروف أن الخلايا البائية لمرضى التصلب المتعدد تفرز سمًا غير معروف ضد الخلايا الدبقية قليلة التغصن.[115]

تم الإبلاغ عدة مرات أن السائل الدماغي النخاعي لبعض مرضى التصلب المتعدد يمكن أن يتلف المايلين في المزرعة [116] [117] [118] [119] [120] والفئران[121] [122] والسيراميد قد تم إدخالها مؤخرًا إلى المرحلة.[123] مهما كانت المشكلة، فإنها تنتج موت الخلايا المبرمج للخلايا النجمية فيما يتعلق بالخلايا النجمية.[124]

في عام 2012، تم الإبلاغ عن أن مجموعة فرعية من مرضى التصلب المتعدد لديهم حالة مضادة لـ Kir4.1 إيجابية مصلية، [125] والتي يمكن أن تمثل ما يصل إلى 47٪ من حالات التصلب المتعدد، وقد تم إعادة إنتاج الدراسة من قبل مجموعتين أخريين على الأقل.[126] [127]

في عام 2016، تم الإبلاغ عن ارتباط مماثل لمضاد (Anoctamin -2).[128]

إذا تم تأكيد وجود أي من هذه المجموعات الفرعية من مرض التصلب العصبي المتعدد، فسيكون الوضع مشابهًا لما حدث لمرض ديفك وأكوابورين -4. يمكن اعتبار مرض التصلب العصبي المتعدد حالة غير متجانسة أو سيتم تحديد كيان طبي جديد لهذه الحالات.

نظريات التنكس العصبي الأولية

يقترح بعض المؤلفين عاملًا عصبيًا أوليًا. ربما تأتي أقوى حجة تدعم هذه النظرية من المقارنة مع التهاب النخاع والعصب البصري (NMO). على الرغم من قوة إزالة الميالين للمناعة الذاتية، إلا أنه يتم الاحتفاظ بالمحاور العصبية، مما يدل على أن النموذج القياسي لإزالة الميالين الأولية لا يمكن الاحتفاظ به.[129] نظرية الانحلال عبر المشبكي، متوافقة مع النماذج الأخرى القائمة في الكيمياء الحيوية CSF.[130]

يقترح آخرون إجهاد الخلايا الدبقية قليلة التغصن كخلل وظيفي أولي، والذي ينشط الخلايا الدبقية الصغيرة التي تخلق مناطق NAWM[131] ويقترح آخرون محفزًا داخليًا غير معروف حتى الآن للجهاز العصبي المركزي يحفز التنشيط والتكتل الدبقي الدبقي، والذي أشاروا إلى أنه يمكن أن يكون مرة أخرى إصابة محورية أو إجهاد قليل التغصن.[132]

وأخيرا، تشير مؤلفين آخرين لأمراض القشرية التي تبدأ في طبقة الدماغ الخارجية (سطح حنوني) والتقدمات تمتد إلى الطبقات الداخلية الدماغ.[133]

أسباب وراثية

إذا كان مرض التصلب العصبي المتعدد كما هو متوقع مرضًا غير متجانس ولن تكون عملية تطور الآفة فريدة من نوعها. على وجه الخصوص، وجد أن بعض مرضى PPMS لديهم متغير جيني خاص يسمى التصلب المتعدد التدريجي السريع[47] والذي قد يتصرف بشكل مختلف عما هو موضح هنا.

ومن المقرر أن طفرة داخل الجين NR1H3، وهو أرجينين ل الجلوتامين طفرة في موقف (P.Arg415Gln)، في منطقة تقنن البروتين LXRA.

المؤشرات الحيوية

الرئيسية: المؤشرات الحيوية للتصلب المتعدد

  • العديد من المؤشرات الحيوية للتشخيص وتطور المرض والاستجابة للأدوية (الحالية أو المتوقعة) قيد البحث. في حين أن معظمها لا يزال قيد البحث، إلا أن بعضها راسخ بالفعل:
  • الشرائط قليلة النسيلة: تقدم البروتينات الموجودة في الجهاز العصبي المركزي أو في الدم. تشير تلك الموجودة في الجهاز العصبي المركزي ولكن ليس في الدم إلى تشخيص مرض التصلب العصبي المتعدد.
  • تفاعل MRZ: استجابة مناعية متعددة الأنواع مضادة للفيروسات ضد فيروسات الحصبة والحصبة الألمانية والنطاق وجدت في عام 1992.[134] في بعض التقارير، أظهر MRZR حساسية أقل من OCB (70٪ مقابل 100٪)، لكن خصوصية أعلى (69٪ مقابل 92٪) لمرض التصلب العصبي المتعدد.[134]
  • سلاسل الضوء الحر (FLC). أفاد العديد من المؤلفين أنها قابلة للمقارنة أو حتى أفضل من العصابات قليلة النسيلة.[135]

انظر أيضًا

المراجع
  1. Golan, Daniel؛ Staun-Ram, Elsebeth؛ Miller, Ariel (2016)، "Shifting paradigms in multiple sclerosis"، Current Opinion in Neurology، 29 (3): 354–361، doi:10.1097/WCO.0000000000000324، PMID 27070218.
  2. "Pathology and definition of multiple sclerosis"، Rev Prat.، 56 (12): 1293–8، يونيو 2006، PMID 16948216.
  3. "Imaging in multiple sclerosis: A new spin on lesions"، Med. Imag. And Radiation Oncology، 60 (5): 577–586، 27 يوليو 2016، doi:10.1111/1754-9485.12498، PMID 27464473.
  4. "Perivenous demyelination: association with clinically defined acute disseminated encephalomyelitis and comparison with pathologically confirmed multiple sclerosis"، Brain، 133 (2): 333–348، 2010، doi:10.1093/brain/awp321، PMID 20129932.
  5. Lassman H (مارس 2019)، "The changing concepts in the neuropathology of acquired demyelinating central nervous system disorders"، Curr Opin Neurol، 32 (3): 313–319، doi:10.1097/WCO.0000000000000685، PMID 30893100.
  6. Lassman H (2019)، "Pathogenic Mechanisms Associated With Different Clinical Courses of Multiple Sclerosis"، Front Immunol، 9: 3116، doi:10.3389/fimmu.2018.03116، PMID 30687321.
  7. "Preactive lesions in multiple sclerosis."، Curr Opin Neurol، 22 (3): 207–13، 2009، doi:10.1097/WCO.0b013e32832b4c76، PMID 19417567.
  8. "Alpha-B-Crystallin Induces an Immune-Regulatory and Antiviral Microglial Response in Preactive Multiple Sclerosis Lesions"، J Neuropathol Exp Neurol، 72 (10): 970–9، 2013، doi:10.1097/NEN.0b013e3182a776bf، PMID 24042199.
  9. Ontaneda؛ وآخرون (نوفمبر 2014)، "Identifying the Start of Multiple Sclerosis Injury: A Serial DTI Study"، J Neuroimaging، 24 (6): 569–76، doi:10.1111/jon.12082، PMID 25370339.
  10. "A serial study of new MS lesions and the white matter from which they arise"، Neurology، 51 (6): 1689–97، ديسمبر 1998، doi:10.1212/wnl.51.6.1689، PMID 9855524، مؤرشف من الأصل في 22 مايو 2008.
  11. "Clinico-pathological evidence that axonal loss underlies disability in progressive multiple sclerosis"، Mult Scler، 16 (4): 406–411، أبريل 2010، doi:10.1177/1352458510364992، PMID 20215480.
  12. Lassmann Hans (2014)، "Multiple sclerosis: Lessons from molecular neuropathology"، Experimental Neurology، 262: 2–7، doi:10.1016/j.expneurol.2013.12.003، PMID 24342027.
  13. "The immunopathology of multiple sclerosis: an overview"، Brain Pathol.، 17 (2): 210–8، أبريل 2007، doi:10.1111/j.1750-3639.2007.00064.x، PMID 17388952.
  14. "Gray matter involvement in multiple sclerosis"، Neurology، 68 (9): 634–42، فبراير 2007، doi:10.1212/01.wnl.0000250267.85698.7a، PMID 17325269.
  15. "Compartmentalization of inflammation in the CNS: A major mechanism driving progressive multiple sclerosis"، J Neurol Sci، 274 (1–2): 42–4، نوفمبر 2008، doi:10.1016/j.jns.2008.06.032، PMID 18715571.
  16. "The astrocyte in multiple sclerosis revisited"، Glia، 61 (4): 453–465، 2013، doi:10.1002/glia.22443، PMID 23322421.
  17. "MR Spectroscopy Indicates Diffuse Multiple Sclerosis Activity During Remission"، J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry، 80 (12): 1330–6، يونيو 2009، doi:10.1136/jnnp.2009.176263، PMID 19546105.
  18. Shinji Oki (مارس 2018)، "Novel mechanisms of chronic inflammation in secondary progressive multiple sclerosis"، Neuroimmunology، 9 (S1): 13–19، doi:10.1111/cen3.12437.
  19. "Dysregulated Epstein-Barr virus infection in the multiple sclerosis brain"، Journal of Experimental Medicine، 204 (12): 2899–2912، نوفمبر 2007، doi:10.1084/jem.20071030، PMID 17984305.
  20. F. Quintana et al., Specific Serum Antibody Patterns Detected with Antigen Arrays Are Associated to the Development of MS in Pediatric Patients, Neurology, 2012. Freely available at
  21. Harnessing the clinical value of biomarkers in MS, International Journal of MS care, June 2012
  22. "Cholesterol crystals impede nerve repair"، ساينس، 359 (6376): 635–636، 2018، Bibcode:2018Sci...359..635C، doi:10.1126/science.aar7369، PMID 29439228.
  23. "Defective cholesterol clearance limits remyelination in the aged central nervous system"، ساينس، 359 (6376): 684–688، 2018، Bibcode:2018Sci...359..684C، doi:10.1126/science.aan4183، PMID 29301957.
  24. "Distinct patterns of multiple sclerosis pathology indicates heterogeneity on pathogenesis"، Brain Pathol، 6 (3): 259–74، يوليو 1996، doi:10.1111/j.1750-3639.1996.tb00854.x، PMID 8864283.
  25. Holmes, Nick (15 نوفمبر 2001)، "Part 1B Pathology: Lecture 11 - The Complement System"، مؤرشف من الأصل في 09 يناير 2006، اطلع عليه بتاريخ 10 مايو 2006.
  26. "A quantitative analysis of oligodendrocytes in multiple sclerosis lesions - A study of 113 cases"، Brain، 122 (12): 2279–2295، ديسمبر 1999، doi:10.1093/brain/122.12.2279، PMID 10581222، مؤرشف من الأصل في 29 أغسطس 2008، اطلع عليه بتاريخ 10 مايو 2006.
  27. "Humoral pattern II multiple sclerosis pathology not associated with neuromyelitis Optica IgG"، Arch Neurol، 66 (10): 1298–9، أكتوبر 2009، doi:10.1001/archneurol.2009.199، PMID 19822791.
  28. "Some MS patients have "Dramatic" responses to Plasma Exchange"، Neurology Reviews، 8 (3)، مارس 2000، مؤرشف من الأصل في 23 فبراير 2001، اطلع عليه بتاريخ 05 مايو 2006.
  29. Srivastava, Rajneesh؛ Aslam, Muhammad؛ Kalluri, Sudhakar Reddy؛ Schirmer, Lucas؛ Buck, Dorothea؛ Tackenberg, Björn؛ Rothhammer, Veit؛ Chan, Andrew؛ Gold, Ralf (2012)، "Potassium Channel KIR4.1 as an Immune Target in Multiple Sclerosis"، New England Journal of Medicine، 367 (2): 115–23، doi:10.1056/NEJMoa1110740، PMID 22784115.
  30. Ayoglu, Burcu؛ Mitsios, Nicholas؛ Kockum, Ingrid؛ Khademi, Mohsen؛ Zandian, Arash؛ Sjöberg, Ronald؛ Forsström, Björn؛ Bredenberg, Johan؛ Lima Bomfim, Izaura (2016)، "Anoctamin 2 identified as an autoimmune target in multiple sclerosis"، Proceedings of the National Academy of Sciences، 113 (8): 2188–2193، Bibcode:2016PNAS..113.2188A، doi:10.1073/pnas.1518553113، PMID 26862169.
  31. Spadaro Melania؛ وآخرون (2015)، "Histopathology and clinical course of MOG-antibody-associated encephalomyelitis"، Annals of Clinical and Translational Neurology، 2 (3): 295–301، doi:10.1002/acn3.164، PMID 25815356.
  32. "Screening for MOG-IgG and 27 other anti-glial and anti-neuronal autoantibodies in 'pattern II multiple sclerosis' and brain biopsy findings in a MOG-IgG-positive case."، Mult Scler، 22 (12): 1541–1549، 11 فبراير 2016، doi:10.1177/1352458515622986، PMID 26869529.
  33. Planas Raquel؛ وآخرون (2015)، "Central role of Th2/Tc2 lymphocytes in pattern II multiple sclerosis lesions"، Journal، 2 (9): 875–893، doi:10.1002/acn3.218، PMID 26401510.
  34. "Sequencing the immunopathologic heterogeneity in multiple sclerosis"، Annals of Clinical and Translational Neurology، 2 (9): 873–874، 2015، doi:10.1002/acn3.230، PMID 26401509.
  35. Barnett, MH؛ Prineas, JW (أبريل 2004)، "Relapsing and remitting multiple sclerosis: pathology of the newly forming lesion" (PDF)، Annals of Neurology، 55 (4): 458–68، doi:10.1002/ana.20016، PMID 15048884، مؤرشف من الأصل (PDF) في 29 أكتوبر 2013، اطلع عليه بتاريخ 28 أكتوبر 2009.
  36. Marik, C.؛ Felts, P. A.؛ Bauer, J.؛ Lassmann, H.؛ Smith, K. J. (2007)، "Lesion genesis in a subset of patients with multiple sclerosis: A role for innate immunity?"، Brain، 130 (11): 2800–2815، doi:10.1093/brain/awm236، PMID 17956913.
  37. Hardy TA, Tobin WO, Lucchinetti CF (2016)، "Exploring the overlap between multiple sclerosis, tumefactive demyelination and Baló's concentric sclerosis"، Multiple Sclerosis Journal، 22 (8): 986–992، doi:10.1177/1352458516641776، PMID 27037180.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  38. "Homogeneity of active demyelinating lesions in established multiple sclerosis"، Annals of Neurology، 63 (1): 16–25، 2008، doi:10.1002/ana.21311، PMID 18232012.
  39. Michael H. Barnett؛ John W. Prineas (2004)، "Relapsing and Remitting Multiple Sclerosis: Pathology of the Newly Forming Lesion" (PDF)، Annals of Neurology، 55 (1): 458–468، doi:10.1002/ana.20016، PMID 15048884، مؤرشف من الأصل (PDF) في 01 مارس 2017.
  40. "Neuromyelitis optica lesions may inform multiple sclerosis heterogeneity debate"، Ann Neurol، 72 (3): 385–94، سبتمبر 2012، doi:10.1002/ana.23621، PMID 23034911.
  41. "Pathophysiological processes in multiple sclerosis: focus on nuclear factor erythroid-2-related factor 2 and emerging pathways"، Clin Pharmacol، 6: 35–42، فبراير 2014، doi:10.2147/CPAA.S35033، PMID 24591852.
  42. "Pattern II and pattern III MS are entities distinct from pattern I MS: evidence from cerebrospinal fluid analysis"، J Neuroinflammation، 14 (1): 171، 29 أغسطس 2017، doi:10.1186/s12974-017-0929-z، PMID 28851393.
  43. "Antigen microarrays identify unique serum autoantibody signatures in clinical and pathologic subtypes of multiple sclerosis"، Proc Natl Acad Sci USA، 105 (48): 18889–94، ديسمبر 2008، Bibcode:2008PNAS..10518889Q، doi:10.1073/pnas.0806310105، PMID 19028871.
  44. "Mitochondrial defects in acute multiple sclerosis lesions"، Brain، 131 (Pt 7): 1722–35، 2008، doi:10.1093/brain/awn105، PMID 18515320.
  45. "Monoclonal antibody treatment exposes three mechanisms underlying the clinical course of multiple sclerosis."، Ann Neurol، 46 (3): 296–304، 1999، doi:10.1002/1531-8249(199909)46:3<296::AID-ANA4>3.0.CO;2-#، PMID 10482259.
  46. "Mitochondrial dysfunction contributes to neurodegeneration in multiple sclerosis"، Trends in Molecular Medicine، 20 (3): 179–187، 2014، doi:10.1016/j.molmed.2013.11.007، PMID 24369898.
  47. Wang Zhe؛ وآخرون (2016)، "Nuclear Receptor NR1H3 in Familial Multiple Sclerosis"، Neuron، 90 (5): 948–954، doi:10.1016/j.neuron.2016.04.039، PMID 27253448.
  48. "Primary Progressive Multiple Sclerosis: Putting Together the Puzzle"، Front. Neurol.، 8: 8–234، 2017، doi:10.3389/fneur.2017.00234، PMID 28620346.
  49. Dinesh K. Sivakolundu et al., Three‐Dimensional Lesion Phenotyping and Physiologic Characterization Inform Remyelination Ability in Multiple Sclerosis, 30 May 2019, https://doi.org/10.1111/jon.12633 نسخة محفوظة 21 يناير 2021 على موقع واي باك مشين.
  50. "Pathological abnormalities in the normal-appearing white matter in multiple sclerosis"، Neurological Sciences، 22 (2): 141–144، 2001، doi:10.1007/s100720170012، PMID 11603615.
  51. "Inside-Out versus Outside-In models for virus induced demyelination: axonal damage triggering demyelination."، Springer Semin Immunopathol، 24 (2): 105–25، 2002، doi:10.1007/s00281-002-0105-z، PMID 12503060.
  52. "Loss of 'homeostatic' microglia and patterns of their activation in active multiple sclerosis"، Brain، 140 (7): 1900–1913، 2017، doi:10.1093/brain/awx113، PMID 28541408.
  53. "The pathogenesis of lesions and normal-appearing white matter changes in multiple sclerosis: a serial diffusion MRI study"، Brain، 123 (8): 1667–76، أغسطس 2000، doi:10.1093/brain/123.8.1667، PMID 10908196، مؤرشف من الأصل في 1 ديسمبر 2017.
  54. Schmid, Andreas؛ Hochberg, Alexandra؛ Berghoff, Martin؛ Schlegel, Jutta؛ Karrasch, Thomas؛ Kaps, Manfred؛ Schäffler, Andreas (2016)، "Quantification and regulation of adipsin in human cerebrospinal fluid (CSF)"، Clinical Endocrinology، 84 (2): 194–202، doi:10.1111/cen.12856، PMID 26186410.
  55. Ireland, Sara J.؛ Guzman, Alyssa A.؛ Frohman, Elliot M.؛ Monson, Nancy L. (2016)، "B cells from relapsing remitting multiple sclerosis patients support neuro-antigen-specific Th17 responses"، Journal of Neuroimmunology، 291: 46–53، doi:10.1016/j.jneuroim.2015.11.022، PMID 26857494.
  56. Alireza Minagar and J Steven Alexander, Blood–brain barrier disruption in multiple sclerosis
  57. Correale, Jorge؛ Andrés Villa (24 يوليو 2006)، "The blood–brain-barrier in multiple sclerosis: Functional roles and therapeutic targeting"، Autoimmunity، 40 (2): 148–160، doi:10.1080/08916930601183522، PMID 17453713.
  58. "Identification of an essential endogenous regulator of blood–brain barrier integrity, and its pathological and therapeutic implications"، Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America، 110 (3): 832–841، 15 يناير 2013، Bibcode:2013PNAS..110..832C، doi:10.1073/pnas.1209362110، PMID 23277546.
  59. Prat, Elisabetta؛ Roland Martin (مارس–أبريل 2002)، "The immunopathogenesis of multiple sclerosis"، Journal of Rehabilitation Research and Development، 39 (2): 187–99، PMID 12051463.
  60. "Elevated matrix metalloproteinase-9 and degradation of perineuronal nets in cerebrocortical multiple sclerosis plaques"، J Neuropathol Exp Neurol، 67 (9): 888–99، سبتمبر 2008، doi:10.1097/NEN.0b013e318183d003، PMID 18716555.
  61. "Quantification of subtle blood–brain barrier disruption in non-enhancing lesions in multiple sclerosis: a study of disease and lesion subtypes"، Multiple Sclerosis، 13 (7): 884–94، 2007، doi:10.1177/1352458507076970، PMID 17468443.
  62. "Multiple sclerosis as a vascular disease"، Neurol. Res.، 28 (3): 230–5، 2006، doi:10.1179/016164106X98080، PMID 16687046.
  63. Allen؛ وآخرون (2001)، "Pathological abnormalities in the normal-appearing white matter in multiple sclerosis"، Neurol Sci، 22 (2): 141–4، doi:10.1007/s100720170012، PMID 11603615.
  64. "Population-Wide Principal Component-Based Quantification of Blood-Brain-Barrier Dynamics in Multiple Sclerosis"، NeuroImage، 57 (4): 1430–46، مايو 2011، doi:10.1016/j.neuroimage.2011.05.038، PMID 21635955.
  65. "Permeation of blood-borne IL15 across the blood–brain barrier and the effect of LPS"، J. Neurochem.، 106 (1): 313–9، 2008، doi:10.1111/j.1471-4159.2008.05390.x، PMID 18384647.
  66. "Tissue-type plasminogen activator is a regulator of monocyte diapedesis through the brain endothelial barrier"، Journal of Immunology، 181 (5): 3567–74، 2008، doi:10.4049/jimmunol.181.5.3567، PMID 18714030.
  67. "Monocyte migration and LFA-1 mediated attachment to brain microvascular endothelia is regulated by SDF-1α through Lyn kinase"، Journal of Immunology، 181 (7): 4632–7، أكتوبر 2008، doi:10.4049/jimmunol.181.7.4632، PMID 18802065.
  68. "Magnetic resonance imaging of human brain macrophage infiltration"، Neurotherapeutics، 4 (3): 434–42، 2007، doi:10.1016/j.nurt.2007.05.005، PMID 17599709.
  69. "Matrix metalloproteinase-9 (MMP-9) and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase (TIMP-1) in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis treated with interferon beta"، Clin Neurol Neurosurg.، 108 (2): 124–8، فبراير 2006، doi:10.1016/j.clineuro.2005.01.005، PMID 16412833.
  70. "Biomarkers indicative of blood–brain barrier disruption in multiple sclerosis"، Dis. Markers، 22 (4): 235–44، 2006، doi:10.1155/2006/709869، PMID 17124345.
  71. Multiple Sclerosis في موقع إي ميديسين
  72. "Adhesion molecules in multiple sclerosis: relation to subtypes of disease and methylprednisolone therapy"، Arch. Neurol.، 57 (4): 546–51، أبريل 2000، doi:10.1001/archneur.57.4.546، PMID 10768630، مؤرشف من الأصل في 3 أبريل 2018.
  73. Alexandre Prat, Nicole Beaulieu, Sylvain-Jacques Desjardins, New Therapeutic Target For Treatment Of Multiple Sclerosis, Jan. 2008 نسخة محفوظة 2011-05-16 على موقع واي باك مشين.
  74. "Pathological Expression of CXCL12 at the Blood-Brain Barrier Correlates with Severity of Multiple Sclerosis"، Am J Pathol، 172 (3): 799–808، مارس 2008، doi:10.2353/ajpath.2008.070918، PMID 18276777.
  75. "Imaging correlates of leukocyte accumulation and CXCR4/CXCR12 in multiple sclerosis"، Arch. Neurol.، 66 (1): 44–53، يناير 2009، doi:10.1001/archneurol.2008.512، PMID 19139298، مؤرشف من الأصل في 3 أبريل 2018.
  76. "Impact of methylprednisolone treatment on the expression of macrophage inflammatory protein 3alpha and B lymphocyte chemoattractant in serum of multiple sclerosis patients" (PDF)، Pharmacol Rep، 60 (4): 549–54، 2008، PMID 18799824، مؤرشف من الأصل (PDF) في 04 مارس 2016.
  77. "A molecular trio in relapse and remission in multiple sclerosis"، Nature Reviews Immunology، 9 (6): 440–7، مايو 2009، doi:10.1038/nri2548، PMID 19444308.
  78. "Biomarkers indicative of blood–brain barrier disruption in multiple sclerosis"، Disease Markers، 22 (4): 235–44، 2006، doi:10.1155/2006/709869، PMID 17124345، مؤرشف من الأصل في 1 أغسطس 2020.
  79. "Persistent endothelial abnormalities and blood–brain barrier leak in primary and secondary progressive multiple sclerosis"، Neuropathol. Appl. Neurobiol.، 33 (1): 86–98، 2007، doi:10.1111/j.1365-2990.2006.00781.x، PMID 17239011.
  80. "The peroxynitrite scavenger uric acid prevents inflammatory cell invasion into the central nervous system in experimental allergic encephalomyelitis through maintenance of blood-central nervous system barrier integrity"، Journal of Immunology، 165 (11): 6511–8، 2000، doi:10.4049/jimmunol.165.11.6511، PMID 11086092.
  81. "Serum uric acid and multiple sclerosis"، Clinical Neurology and Neurosurgery، 108 (6): 527–31، 2006، doi:10.1016/j.clineuro.2005.08.004، PMID 16202511.
  82. "The blood–brain barrier in cortical multiple sclerosis lesions"، J Neuropathol Exp Neurol، 66 (4): 321–8، أبريل 2007، doi:10.1097/nen.0b013e318040b2de، PMID 17413323.
  83. "Variation of serum uric acid levels in multiple sclerosis during relapses and immunomodulatory treatment"، Eur. J. Neurol.، 15 (4): 394–7، أبريل 2008، doi:10.1111/j.1468-1331.2008.02087.x، PMID 18312403.
  84. J. William Brown et al. An Abnormal Periventricular Gradient in Magnetisation Transfer Ratio Occurs Early in Multiple Sclerosis. Neurology 2016; vol. 86 no. 16 Supplement S41.002
  85. "White Matter Hemodynamic Abnormalities precede Sub-cortical Gray Matter Changes in Multiple Sclerosis"، J. Neurol. Sci.، 282 (1–2): 28–33، يوليو 2009، doi:10.1016/j.jns.2008.12.036، PMID 19181347.
  86. University of Zurich(2018, October 11). Link Between Gut Flora and Multiple Sclerosis Discovered. NeuroscienceNews. Retrieved October 11, 2018 from http://neurosciencenews.com/multiple-sclerosis-gut-flora-10003/ نسخة محفوظة 2020-11-09 على موقع واي باك مشين.
  87. Planas R, Santos R, Tomas-Ojer P, Cruciani C, Lutterotti A, Faigle W, Schaeren-Wiemers N, Espejo C, Eixarch H, Pinilla C, Martin R, Sospedra M (2018)، "GDP-l-fucose synthase is a CD4+ T cell–specific autoantigen in DRB3*02:02 patients with multiple sclerosis" (PDF)، Science Translational Medicine، 10 (462): eaat4301، doi:10.1126/scitranslmed.aat4301، PMID 30305453، مؤرشف من الأصل (PDF) في 10 فبراير 2020.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  88. Kremer؛ وآخرون (2019)، "pHERV-W envelope protein fuels microglial cell-dependent damage of myelinated axons in multiple sclerosis"، PNAS، 116 (30): 15216–15225، doi:10.1073/pnas.1901283116، PMID 31213545.
  89. Lisak RP (2019)، "Human retrovirus pHEV-W envelope protein and the pathogenesis of multiple sclerosis"، PNAS، 116 (30): 14791–14793، doi:10.1073/pnas.1909786116، PMID 31289223.
  90. Hans-Peter Hartung et al, Efficacy and Safety of Temelimab, an Antibody Antagonist of the Human Endogenous Retrovirus Type-W env Protein, in Participants with Relapsing Remitting Multiple Sclerosis: A Double-Blind, Randomised, Placebo-Controlled Phase 2b Clinical Trial, The Lancet 17 May 2019
  91. "Multiple sclerosis pathology: evolution of pathogenetic concepts"، Brain Pathology، 15 (3): 217–22، يوليو 2005، doi:10.1111/j.1750-3639.2005.tb00523.x، PMID 16196388.
  92. Putnam, T.J. (1937) Evidence of vascular occlusion in multiple sclerosis
  93. "Transcranial brain sonography findings predict disease progression in multiple sclerosis"، Neurology، 73 (13): 1010–7، سبتمبر 2009، doi:10.1212/WNL.0b013e3181b8a9f8، PMID 19657105.
  94. "Persistent endothelial abnormalities and blood–brain barrier leak in primary and secondary progressive multiple sclerosis"، Neuropathol. Appl. Neurobiol.، 33 (1): 86–98، فبراير 2007، doi:10.1111/j.1365-2990.2006.00781.x، PMID 17239011.
  95. "7T MRI: New Vision of Microvascular Abnormalities in Multiple Sclerosis"، Archives of Neurology، 65 (6): 812–6، 2008، doi:10.1001/archneur.65.6.812، PMID 18541803.
  96. "Normal-appearing White and Grey Matter Damage in Multiple Sclerosis. Book review"، AJNR، 27 (4): 945–946، 2004، مؤرشف من الأصل في 27 سبتمبر 2011.
  97. Qiu, W؛ Raven, S؛ Wu, JS؛ Carroll, WM؛ Mastaglia, FL؛ Kermode, AG (مارس 2010)، "Wedge-shaped medullary lesions in multiple sclerosis"، Journal of the Neurological Sciences، 290 (1–2): 190–3، doi:10.1016/j.jns.2009.12.017، PMID 20056253.
  98. "Chlamydia pneumoniae DNA in the Arterial Wall of Patients with Peripheral Vascular Disease"، Infection، 29 (4): 196–200، 2001، doi:10.1007/s15010-001-1180-0، PMID 11545479.
  99. "Chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis"، J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry، 80 (4): 392–9، أبريل 2009، doi:10.1136/jnnp.2008.157164، PMID 19060024، مؤرشف من الأصل في 04 أغسطس 2009.
  100. "Chronic cerebrospinal venous insufficiency and multiple sclerosis"، Annals of Neurology، 67 (3): 286–90، مارس 2010، doi:10.1002/ana.22001، PMID 20373339، مؤرشف من الأصل في 23 نوفمبر 2010.
  101. Bryce Weir (2010)، J Neuro Sci 2010 - MS Vascular Etiology.pdf "MS, A vascular ethiology?" (PDF)، Can. J. Neurol. Sci.، 37 (6): 745–757، doi:10.1017/s0317167100051404، PMID 21059535، مؤرشف من الأصل (PDF) في 15 سبتمبر 2011. {{استشهاد بدورية محكمة}}: تحقق من قيمة |مسار أرشيف= (مساعدة)
  102. "Haemodynamic patterns in chronic cereblrospinal venous insufficiency in multiple sclerosis. Correlation of symptoms at onset and clinical course"، Int Angiol، 29 (2): 183–8، أبريل 2010، PMID 20351667.
  103. "Intracranial venous haemodynamics in multiple sclerosis"، Curr Neurovasc Res، 4 (4): 252–8، نوفمبر 2007، doi:10.2174/156720207782446298، PMID 18045150، مؤرشف من الأصل في 19 أكتوبر 2018.
  104. "Chronic cerebrospinal venous insufficiency in patients with multiple sclerosis"، J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry، 80 (4): 392–9، أبريل 2009، doi:10.1136/jnnp.2008.157164، PMID 19060024.
  105. "Embryological background of truncular venous malformation in the extracranial venous pathways as the cause of chronic cerebro spinal venous insufficiency" (PDF)، Int Angiol، 29 (2): 95–108، أبريل 2010، PMID 20351665، مؤرشف من الأصل (PDF) في 04 يوليو 2010.
  106. "Internal jugular vein morphology and hemodynamics in patients with multiple sclerosis"، Int Angiol، 29 (2): 115–20، أبريل 2010، PMID 20351667.
  107. "["Chronic cerebrospinal venous insufficiency" and multiple sclerosis : Critical analysis and first observation in an unselected cohort of MS patients.]"، Nervenarzt، 81 (6): 740–6، أبريل 2010، doi:10.1007/s00115-010-2972-1، PMID 20386873.
  108. "No cerebrocervical venous congestion in patients with multiple sclerosis"، Annals of Neurology، 68 (2): 173–83، أغسطس 2010، doi:10.1002/ana.22085، PMID 20695010.
  109. "Venous and cerebrospinal fluid flow in multiple sclerosis: A case-control study"، Annals of Neurology، 68 (2): 255–259، 2010، doi:10.1002/ana.22132، PMID 20695018.
  110. Damadian RV, Chu D. The possible role of cranio-cervical trauma and abnormal CSF hydrodynamics in the genesis of multiple sclerosis, 2011,
  111. Zamboni؛ وآخرون (2010)، "CSF dynamics and brain volume in multiple sclerosis are associated with extracranial venous flow anomalies"، Int Angiol، 29 (2): 140–8، PMID 20351670.
  112. Raymond V. Damadian and David Chu, The Possible Role of Cranio-Cervical Trauma and Abnormal CSF Hydrodynamics in the Genesis of Multiple Sclerosis
  113. "Secretory products of multiple sclerosis B cells are cytotoxic to oligodendroglia in vitro"، Journal of Neuroimmunology، 246 (1–2): 85–95، 2012، doi:10.1016/j.jneuroim.2012.02.015، PMID 22458983.
  114. Ilana Katz Sand et al. CSF from MS Patients Induces Mitochondrial Dysfunction in Unmyelinated Neuronal Cultures, Neurology February 12, 2013; 80(Meeting Abstracts 1): P05.179
  115. Lassmann H (2019)، "Pathogenic Mechanisms Associated With Different Clinical Courses of Multiple Sclerosis"، Front Immunol، 9: 3116، doi:10.3389/fimmu.2018.03116، PMID 30687321.
  116. "Axonal damage induced by cerebrospinal fluid from patients with relapsing-remitting multiple sclerosis"، J Neuroimmunol، 104 (1): 58–67، أبريل 2000، doi:10.1016/s0165-5728(99)00225-8، PMID 10683515.
  117. "The effect of cerebrospinal fluid on neurone culture: implications in the pathogenesis of multiple sclerosis"، Rev Neurol، 35 (10): 994–7، 2002، PMID 12436405.
  118. "Antibodies reactive to heat shock protein 90 induce oligodendrocyte precursor cell death in culture. Implications for demyelination in multiple sclerosis"، FASEB J.، 18 (2): 409–11، فبراير 2004، doi:10.1096/fj.03-0606fje، PMID 14688203.
  119. Tiwari-Woodruff SK, Myers LW, Bronstein JM (أغسطس 2004)، "Cerebrospinal fluid immunoglobulin G promotes oligodendrocyte progenitor cell migration"، J. Neurosci. Res.، 77 (3): 363–6، doi:10.1002/jnr.20178، PMID 15248292.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  120. "Cerebrospinal fluid derived from progressive multiple sclerosis patients promotes neuronal and oligodendroglial differentiation of human neural precursor cells in vitro"، Neuroscience، 250: 614–21، أكتوبر 2013، doi:10.1016/j.neuroscience.2013.07.022، PMID 23876320.
  121. Cristofanilli, Massimiliano؛ Rosenthal, Hannah؛ Cymring, Barbara؛ Gratch, Daniel؛ Pagano, Benjamin؛ Xie, Boxun؛ Sadiq, Saud A. (2014)، "Progressive multiple sclerosis cerebrospinal fluid induces inflammatory demyelination, axonal loss, and astrogliosis in mice"، Experimental Neurology، 261: 620–32، doi:10.1016/j.expneurol.2014.07.020، PMID 25111532.
  122. "Transfer of multiple sclerosis into severe combined immunodeficiency mice by mononuclear cells from cerebrospinal fluid of the patients"، PNAS، 89 (13): 6157–6161، 1992، Bibcode:1992PNAS...89.6157S، doi:10.1073/pnas.89.13.6157، PMID 1631103.
  123. "Cerebrospinal fluid ceramides from patients with multiple sclerosis impair neuronal bioenergetics"، Brain، 137 (8): 2271–86، أغسطس 2014، doi:10.1093/brain/awu139، PMID 24893707.
  124. Burgal, Mathur (يوليو 2014)، "Molecular Shots"، Ann Neurosci، 21 (3): 123، doi:10.5214/ans.0972.7531.210311، PMID 25206080.
  125. "Potassium channel KIR4.1 as an immune target in multiple sclerosis"، N Engl J Med، 367 (2): 115–23، يوليو 2012، doi:10.1056/NEJMoa1110740، PMID 22784115.
  126. Schneider, Raphael (2013)، "Autoantibodies to Potassium Channel KIR4.1 in Multiple Sclerosis"، Frontiers in Neurology، 4: 125، doi:10.3389/fneur.2013.00125، PMID 24032025.
  127. Marnetto, Fabiana (2017)، "Detection of potassium channel KIR4.1 antibodies in Multiple Sclerosis patients"، Journal of Immunological Methods، 445: 53–58، doi:10.1016/j.jim.2017.03.008، PMID 28300540.
  128. Ayoglua Burcu؛ وآخرون (2016)، "Anoctamin 2 identified as an autoimmune target in multiple sclerosis"، PNAS، 113 (8): 2188–2193، Bibcode:2016PNAS..113.2188A، doi:10.1073/pnas.1518553113، PMID 26862169.
  129. Matthews Lucy؛ وآخرون (2015)، "Imaging Surrogates of Disease Activity in Neuromyelitis Optica Allow Distinction from Multiple Sclerosis"، PLOS ONE، 10 (9): e0137715، Bibcode:2015PLoSO..1037715M، doi:10.1371/journal.pone.0137715، PMID 26381510.
  130. "Axonal damage induced by cerebrospinal fluid from patients with relapsing-remitting multiple sclerosis"، Journal of Neuroimmunology، 104 (1): 58–67، 2000، doi:10.1016/S0165-5728(99)00225-8، PMID 10683515.
  131. Peferoen, L., D. Vogel, Marjolein Breur, Wouter Gerritsen, C. Dijkstra, and S. Amor. "Do stressed oligodendrocytes trigger microglia activation in pre-active MS lesions?." In GLIA, vol. 61, pp. S164-S164. 111 RIVER ST, HOBOKEN 07030-5774, NJ USA: WILEY-BLACKWELL, 2013.
  132. "Clusters of activated microglia in normal-appearing white matter show signs of innate immune activation"، Journal of Neuroinflammation، 9: 156، 2012، doi:10.1186/1742-2094-9-156، PMID 22747960.
  133. "A gradient in cortical pathology in multiple sclerosis by in vivo quantitative 7 T imaging"، Brain، 138 (Pt 4): 932–45، 2015، doi:10.1093/brain/awv011، PMID 25681411.
  134. Hottenrott T, Dersch R, Berger B, Rauer S, Eckenweiler M, Huzly D, Stich O (2015)، "The intrathecal, polyspecific antiviral immune response in neurosarcoidosis, acute disseminated encephalomyelitis and autoimmune encephalitis compared to multiple sclerosis in a tertiary hospital cohort"، Fluids Barriers CNS، 12: 27، doi:10.1186/s12987-015-0024-8، PMID 26652013.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  135. Fabio Duranti؛ Massimo Pieri؛ Rossella Zenobi؛ Diego Centonze؛ Fabio Buttari؛ Sergio Bernardini؛ Mariarita Dessi، "kFLC Index: a novel approach in early diagnosis of Multiple Sclerosis"، International Journal of Scientific Research، 4 (8)، مؤرشف من الأصل في 28 أغسطس 2016، اطلع عليه بتاريخ 27 أغسطس 2018.

روابط خارجية
  • بوابة طب
  • بوابة علم وظائف الأعضاء
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.