مضاد فيروسات (دواء)

من إستراتيجيات مكافحة الفيروسات التدخل في قدرة الفيروس على التسلل إلى الخلية المستهدفة. ولكي يقوم الفيروس بذلك، يجب أن يمر بسلسلة من الخطوات، بداية من الارتباط بجزئ مستقبل معين على سطح الخلية العائلة وانتهاءً بطور «إزالة الغطاء المغلف للمادة الوراثية للفيروس» (Uncoating) داخل الخلية، وخروج محتوياته. كما أن الفيروسات التي لها غطاء دهني يجب أيضًا أن يلتحم غطاؤها هذا بالخلية المستهدفة، أو بالحويصلة التي تنقلها إلى الخلية، وذلك قبل أن تدخل في طور إزالة الغطاء المغلف للمادة الوراثية.

يمكن تثبيط هذا الطور من أطوار حياة الفيروس بطريقتين:

• 1- استخدام عوامل تحاكي بروتين الفيروس (VAP) وترتبط بالمستقبلات الخلوية وربما يشمل ذلك الأجسام المضادة اللاتمييزية الخاصة ببروتين الفيروس واللجائن الطبيعية للمستقبل والأجسام المضادة للمستقبلات.^{[بحاجة لتوضيح]}
• 2-   استخدام عوامل تحاكي المستقبل الخلوي وترتبط ببروتين الفيروس. وتشمل هذه العوامل الأجسام المضادة لبروتين الفيروس والأجسام المضادة اللاتمييزية للمستقبل ومحاكيات المستقبل الخارجية ومحاكيات المستقبل التكوينية.

وفي هذا الصدد، يمكن أن تكون هذه الخطة الخاصة بتصميم أدوية مضادة للفيروسات باهظة التكلفة، ونظرًا لأن عملية إنتاج أجسام مضادة لا تمييزية تعتمد إلى حدٍ ما على أسلوب المحاولة والخطأ، فإنها قد تسير ببطء نسبيًا إلى أن يتم إنتاج جزيء مناسب.

يتمثل طور مبكر جدًا من أطوار الإصابة بالعدوى الفيروسية في طور دخول الفيروس، والذي فيه يلتصق الفيروس بالخلية العائلة وينفذ داخلها. ويجري في الوقت الحالي تصنيع عدد من الأدوية «المثبطة» أو «المعيقة» لدخول الفيروس بهدف مقاومة فيروس HIV. ففيروس HIV يستهدف بشراسة كرات الدم البيضاء بجهاز المناعة والمعروفة باسم «الخلايا التائية المساعدة» (helper T cells) ويتعرف على هذه الخلايا المستهدفة من خلال مستقبلات موجودة على سطح الخلايا التائية والمعروفة باسم "CD4" و"CCR5".  ولقد عجزت الجهود المبذولة من أجل التدخل في عملية ارتباط فيروس HIV بالمستقبل CD4 عن منع فيروس HIV من إصابة الخلايا التائية المساعدة، لكن لا تزال الأبحاث جاريةً في سبيل محاولة التدخل في عملية ارتباط فيروس HIV بالمستقبل CCR5 على أمل تحقيق ذلك الهدف بشكل أكثر فاعليةً. 

لقد تم أيضًا فحص مثبطات لطور إزالة الغطاء المغلف للمادة الوراثية للفيروس.[4][5]

فقد تم طرح دوائي الأمانتادين والريمانتادين لعلاج فيروس الأنفلونزا. ذلك حيث يعملان على تثبيط طور النفاذ/إزالة الغطاء المغلف للمادة الوراثية للفيروس.[6]

أما البليكوناريل، فيعمل على مقاومة فيروسات الرشح الأنفية التي تسبب نزلات البرد، وذلك من خلال إيقاف نشاط جيب موجود على سطح الفيروس والذي يتحكم في عملية إزالة الغطاء المغلف للمادة الوراثية. وهذا الجيب له نفس الشكل في معظم سلالات فيروسات الرشح الأنفية والفيروسات المعوية التي يمكن أن تسبب الإصابة بالإسهال والالتهاب السحائي والتهاب الملتحمة والالتهاب الدماغي.

هناك أسلوب آخر ألا وهو استهداف العمليات التي تؤدي إلى إنتاج مكونات الفيروس بعد نفاذه داخل خلية ما.

تتمثل إحدى طرق تثبيط الانتساخ العكسي في إنتاج نظائر نوكليوتيد أو نظائر نوكليوزيد والتي تبدو مماثلة للوحدات البنائية للرنا أو الدنا، ولكنها توقف نشاط الإنزيمات المسئولة عن تكوين الرنا أو الدنا، بمجرد استخدامها. ويرتبط استخدام هذا الأسلوب في الأغلب بتثبيط المنتسخة العكسية (تحويل الرنا إلى الدنا) عن تثبيط نشاط إنزيم النسخ «العادي» (تحويل الحمض النووي DNA إلى RNA).

ويعتبر أول الأدوية المضادة للفيروسات التي حققت نجاحًا، ألا وهو الأسيكلوفير، أحد نظائر النوكليوزيد وله تأثير فعال مضاد لعدوى فيروسات الهربس. كذلك، فإن أول دواء مضاد للفيروسات تتم الموافقة على استخدامه في علاج فيروس العوز المناعي البشري، وهو الزيدوفودين، يعد من نظائر النيوكلوسيد. 

وقد أسهم ارتقاء مستوى المعرفة بشأن آلية عمل المنتسخة العكسية في إنتاج نظائر نوكليوزيد أكثر فاعليةً في علاج العدوى بفيروس HIV. وقد تمت الموافقة على استخدام أحد هذه الأدوية، وهو اللاميفودين، في علاج الالتهاب الكبدي الوبائي فيروس B، وهو الدواء الذي يستخدم إنزيم نسخ عكسي كجزء من عملية النسخ التي يقوم بها. وقد نحى بعض الباحثين بعيدًا عن ذلك الأسلوب وقاموا بإنتاج مثبطات لا تبدو شبيهةً بالنوكليوزيدات، غير أن لديها القدرة على تعطيل نشاط المنتسخة العكسية.

ويتمثل أحد العناصر الأخرى المستهدفة التي يتم وضعها في الحسبان عند إنتاج أدوية مضادة لفيروس HIV في RNase H، الذي يعد أحد مكونات المنتسخة العكسية والذي يعمل على انقسام الـ DNA الذي تم تكوينه من حمض الـ RNA الفيروسي الأصلي.

ثمة عنصر آخر مستهدف وهو الإنتيجريز، ذلك الإنزيم الذي يقوم بنقل الـ DNA المتكون إلى جينوم الخلية العائلة.

بمجرد أن يبدأ عمل الفيروس داخل خلية عائلة، يقوم بإنتاج جزيئات حمض mRNA والتي توجه عملية تكوين بروتينات الفيروس. ويبدأ إنتاج الـ mRNA بواسطة بروتينات تعرف باسم عوامل النسخ. وجاري الآن تصميم عدة أدوية مضادة للفيروسات بهدف منع التصاق عوامل النسخ بالـ DNA الفيروسي.

إن علم الجينات لم يساعد فقط في تحديد بروتينات أساسية يمكن أن تستهدفها الأدوية المضادة للفيروسات على اختلاف أنواعها، وإنما قد وضع أيضًا أساسًا لابتكار نوع جديد تمامًا من الأدوية، اعتمادًا على جزيئات «مضادة للانتساخ» (antisense molecules). وهي تتمثل في أجزاء من الـ DNA أو الـ RNA والتي تم تصميمها بحيث تكون بمثابة جزيء مكمل للأجزاء المهمة من جينومات الفيروسات، ويساعد ارتباط هذه الأجزاء المضادة للانتساخ بالأجزاء المستهدفة في تعطيل عمل تلك الجينومات. ولقد تم طرح دواء مضاد للانتساخ يحتوي على مركب ثيوتات الفوسفور يحمل اسم فوميفرسين، والذي يستخدم لعلاج التهابات العين الانتهازية عند مرضى الإيدز والناتجة عن فيروس السيتوميجالو المضخم للخلايا، كما أنه جاري تصميم أدوية أخرى مضادة للفيروسات من فئة الأدوية المضادة للانتساخ. ويعد المورفولينو المضاد للانتساخ أحد الأنواع التركيبية من الأدوية المضادة للانتساخ التي قد ثبت نفعها على نحو استثنائي من خلال البحوث في.

ولقد تم إجراء تجارب معملية ثبتت من خلالها فاعلية استخدام مركبات Morpholino oligos في إنتاج أنواع مختلفة من الأدوية التي يمكنها تثبيط العديد من أنواع الفيروسات أهمها:

• الفيروسات الكأسية[7]
• الفيروسات الفلافية (ومن بينها فيروس حمى النيل الغربي)[8]
• حمى الضنك[9]
• فيروس الالتهاب الكبدي الوبائي [10](C)
• الفيروسات الإكليلية[11]

غير أن هناك أسلوبًا آخر للعلاج بالأدوية المضادة للفيروسات تأثر بعلم الجينات ويتمثل في مجموعة من الأدوية المعتمدة على الريبوزيمات، وهي عبارة عن إنزيمات تقوم بتقسيم الـ RNA أو الـ DNA الفيروسي عند مواقع محددة. وفي مسار عملها الطبيعي، تستخدم الريبوزيمات كجزء من سلسلة التصنيع الفيروسي، لكن هذه الريبوزيمات المصنعة مصممة بحيث تقوم بتكسير RNA والـ DNA عند المواقع التي من شأنها أن توقف نشاطها.

وهناك أيضًا دواء مضاد للفيروسات يعتمد على الريبوزيمات مفيد في علاج فيروس الالتهاب الكبدي الوبائي (C) قد تم ترشيحه،[12] أما عن فيروس HIV، فإنه جاري تصنيع أدوية مضادة للفيروسات تعتمد أيضًا على الريبوزيمات للتعامل معه.[13] وثمة شكل مختلف لهذه الفكرة، ألا وهو استخدام خلايا معدلة وراثيًا يمكنها إنتاج ريبوزيمات مصممة خصيصًا لتلبية الغرض المطلوب. ويعتبر ذلك جزءًا من مجهود أوسع نطاقًا يهدف لإنتاج خلايا معدلة وراثيًا يمكن حقن خلية عائلة بها لمهاجمة مسببات الأمراض عن طريق توليد بروتينات متخصصة توقف تكاثر الفيروس في أطوار مختلفة من دورة حياته.

تحتوي بعض الفيروسات على إنزيم يعرف باسم البروتيزالذي يقوم بتكسير سلاسل البروتينات الفيروسية، بحيث يمكن تجميعها في شكلها النهائي. يشتمل فيروس HIV على بروتيز، ومن ثم، فقد تم إجراء عدد كبير من الأبحاث لاكتشاف «مثبطات البروتيز» بهدف مهاجمة فيروس HIV في ذلك الطور من أطوار دورة حياته.[14] ولقد أصبحت مثبطات البروتيز متاحةً في التسعينيات من القرن العشرين، فضلا عن أنه قد ثبتت فاعليتها، مع أنه قد تكون لها آثار جانبية غير معتادة، منها تكون الدهون في أماكن غير معتاد تكونها بها.[15] وهناك مثبطات بروتيز محسنة قيد التصنيع في وقتنا الحالي.

علاوةً على ذلك، فقد تم استخلاص مثبطات بروتيز من عناصر موجودة في الطبيعة. فقد تم استخلاص مثبط بروتيز من فطر الشايتاكي أو Lentinus edodes وهو الاسم اللاتيني له.[16] وقد يفسر وجود مثبط البروتيز هذا ملاحظة تأثير مضاد للفيروسات في فطر الشايتاكي في التجارب التي تم إجراؤها في المعامل.[17]

يعمل دواء الريفامبيسين في طور تجمع مكونات الفيروس.[18]

يتمثل الطور الأخير من أطوار دورة حياة الفيروس في طور خروج الفيروسات مكتملة التكوين من الخلية العائلة، وهو الطور الذي قد تم استهدافه أيضًا من قبل مصنعي الأدوية المضادة للفيروسات. وهناك دواءان يحملان اسمي زاناميفير (ريلينزا) وأوسيلتاميفير (تاميفلو) قد تم طرحهما في الأسواق مؤخرًا لعلاج الأنفلونزا واللذان يمنعان خروج الجسيمات الفيروسية عن طريق إعاقة جزئ يحمل اسم النيورأمينيديز والذي يوجد على سطح فيروسات الأنفلونزا، ويبدو ثابتًا أيضًا في نطاق واسع من سلالات فيروس الأنفلونزا.