داء السلائل القولوني الورمي الغدي

داء البوليبات الغدي ( ايه بي سي) المعروف أيضًا باسم «المحذوف في داء البوليبات اثنين ونصف ( دى بي اثنان ونصف )» هو بروتين يتم ترميزه في البشر بواسطة جين ايه بي سي.[1]بروتين ايه بي سي، وهو منظم سلبي يتحكم في تركيزات بيتا كاتينين ويتفاعل مع إي - كاديرين، الذي يشارك في التصاق الخلية . قد تؤدي الطفرات في جين أيه بي سي إلى الإصابة بسرطان القولون والمستقيم.[2]

APC
التراكيب المتوفرة
بنك بيانات البروتينOrtholog search: PDBe RCSB
المعرفات
الأسماء المستعارة APC, BTPS2, DP2, DP2.5, DP3, GS, PPP1R46, adenomatous polyposis coli, WNT signaling pathway regulator, Genes
معرفات خارجية الوراثة المندلية البشرية عبر الإنترنت 611731 MGI: MGI:88039 HomoloGene: 30950 GeneCards: 324
نمط التعبير عن الحمض النووي الريبوزي
المزيد من بيانات التعبير المرجعية
أورثولوج
الأنواع الإنسان الفأر
أنتريه 324 11789
Ensembl ENSG00000134982 ENSMUSG00000005871
يونيبروت

P25054
E9PFT7

Q61315

RefSeq (مرسال ر.ن.ا.)

‏NM_000038، ‏NM_001127510 NM_001127511، ‏NM_000038، ‏NM_001127510

‏XM_006525529، ‏XM_006525530، ‏XM_006525531، ‏XM_006525532، ‏XM_006525533، ‏XM_006525534، ‏XM_006525535، ‏XM_006525536، ‏XM_006525538، ‏XM_006525539، ‏XM_017317804، ‏NM_001360979، ‏NM_001360980 NM_007462، ‏XM_006525529، ‏XM_006525530، ‏XM_006525531، ‏XM_006525532، ‏XM_006525533، ‏XM_006525534، ‏XM_006525535، ‏XM_006525536، ‏XM_006525538، ‏XM_006525539، ‏XM_017317804، ‏NM_001360979، ‏NM_001360980

RefSeq (بروتين)

‏NP_001120982، ‏NP_001120983، ‏NP_001341824، ‏NP_001341825، ‏NP_001341826، ‏NP_001341827، ‏NP_001341828، ‏NP_001341829، ‏NP_001341830، ‏NP_001341831، ‏NP_001341832، ‏NP_001341833، ‏NP_001341834، ‏NP_001341835 NP_000029، ‏NP_001120982، ‏NP_001120983، ‏NP_001341824، ‏NP_001341825، ‏NP_001341826، ‏NP_001341827، ‏NP_001341828، ‏NP_001341829، ‏NP_001341830، ‏NP_001341831، ‏NP_001341832، ‏NP_001341833، ‏NP_001341834، ‏NP_001341835

n/a

الموقع (UCSC n/a Chr 18: 34.22 – 34.32 Mb
بحث ببمد
ويكي بيانات
اعرض/عدّل إنساناعرض/عدّل فأر

يتم تصنيف أيه بي سي على أنه جين مثبط للورم. تمنع الجينات الكابتة للورم النمو غير المنضبط للخلايا الذي قد ينتج عنه أورام سرطانية. يلعب البروتين الذي يصنعه جين أيه بي سي دورًا مهمًا في العديد من العمليات الخلوية التي تحدد ما إذا كانت الخلية قد تتطور إلى ورم. يساعد بروتين أيه بي سي في التحكم في عدد المرات التي تنقسم فيها الخلية، وكيفية ارتباطها بالخلايا الأخرى داخل الأنسجة، وكيفية استقطاب الخلية، وتشكيل الهياكل ثلاثية الأبعاد،[3]أو ما إذا كانت الخلية تتحرك داخل النسيج ،أو بعيدًا عنه. يساعد هذا البروتين أيضًا في ضمان صحة عدد الكروموسومات في الخلايا التي ۡتنتج من خلال انقسام الخلية. ينجز بروتين أيه بي سي هذه المهام بشكل أساسي من خلال الارتباط ببروتينات أخرى، خاصة تلك التي تشارك في ربط الخلايا وإشاراتها. يتم التحكم في نشاط بروتين واحد على وجه الخصوص، بيتا كاتينين، بواسطة بروتين أيه بي سي (انظر: مسار إشارات دوبل يو ان تي ). يمنع تنظيم بيتا كاتينين تشغيل الجينات التي تحفز انقسام الخلايا في كثير من الأحيان ويمنع نمو الخلايا الزائد.

يقع جين أيه بي سي البشري على الذراع الطويلة (كيو) للكروموسوم 5 في النطاق q22.2 (5q22.2). ثبت أن جين أيه بي سي يحتوي على موقع دخول الريبوسوم الداخلي. أيه بي سي تقويم العظامكما تم تحديدها في جميع الثدييات عنها بيانات الجينوم كاملة المتاحة.

البنية

يتكون البروتين البشري كامل الطول من 2843 من الأحماض الأمينية بكتلة جزيئية (متوقعة) تبلغ 311646 دا. تم توضيح العديد من مجالات (ان - محطة) هيكليًا في هياكل معقدة ذرية عالية الدقة فريدة من نوعها. من المتوقع أن يكون معظم البروتين مضطربًا جوهريًا. من غير المعروف ما إذا كانت هذه المنطقة الكبيرة غير المهيكلة المتوقعة من الأحماض الأمينية 800 إلى 2843 لا تزال موجودة في الجسم الحي أم أنها ستشكل مجمعات مستقرة - ربما مع بروتينات تفاعلية غير معروفة حتى الآن.[4]في الآونة الأخيرة، تم التأكيد تجريبيًا على أن منطقة مجموعة الطفرات حول مركز أيه بي سي مضطربة جوهريًا في المختبر.[5]

الدور في السرطان

الطفرة الأكثر شيوعًا في سرطان القولون هي تعطيل أيه بي سي. في غياب الطفرات المعطلة لـ أيه بي سي، عادةً ما تحمل سرطانات القولون طفرات نشطة في بيتا كاتينين أو طفرات معطلة في ار ان اف 43.[6]يمكن أن تكون الطفرات في أيه بي سي موروثة، أو تنشأ بشكل متقطع في الخلايا الجسدية، غالبًا نتيجة طفرات في جينات أخرى تؤدي إلى عدم القدرة على إصلاح الطفرات في الحمض النووي. لكي يتطور السرطان، يجب أن يتم تحور كلا الأليلين (نسخ من جين أيه بي سي). يجب أن تتبع الطفرات في أيه بي سي، أو كاتينين بيتاه بطفرات أخرى لتصبح سرطانية؛ ومع ذلك، في ناقلات الطفرات المعطلة لـ أيه بي سي، فإن خطر الإصابة بسرطان القولون والمستقيم في سن الأربعين يبلغ 100٪ تقريبًا.[7]

داء السلائل الورمي الغدي العائلي (أف إيه بي) ناتج عن طفرة وراثية معطلة في جين أيه بي سي. أكثر من 800 طفرة  في جين أيه بي سي تم التعرف عليه في العائلات المصابة بالأنواع الكلاسيكية والمضعفة من داء البوليبات الغدي العائلي. تسبب معظم هذه الطفرات إنتاج بروتين أيه بي سي قصير بشكل غير طبيعي ويفترض أنه لا يعمل. لا يمكن لهذا البروتين القصير أن يمنع النمو الخلوي المفرط الذي يؤدي إلى تكوين الأورام الحميدة، والتي يمكن أن تصبح سرطانية. الطفرة الأكثر شيوعًا في داء البوليبات الغدي العائلي هي حذف خمس قواعد في جين أيه بي سي. تغير هذه الطفرة تسلسل الأحماض الأمينية في بروتين أيه بي سي الناتج بدءًا من الموضع 1309.

طفرة أخرى يحملها ما يقرب من 6 في المئة من الناس من أصل أشكنازي (شرق ووسط أوروبا) اليهودي. ينتج عن هذه الطفرة استبدال الأحماض الأمينية ليسين بالإيزولوسين في الموضع 1307 في بروتين أيه بي سي (مكتوب أيضًا باسم I1307K أو Ile1307Lys) كان يُعتقد في البداية أن هذا التغيير غير ضار ، ولكن ثبت مؤخرًا أنه مرتبط بزيادة خطر الإصابة بسرطان القولون بنسبة 10 إلى 20 بالمائة.

تنظيم الانتشار

عادة ما يبني بروتين أيه بي سي (داء البوليبات الغدي القولوني) «مركب تدمير» معالجليكوجين سينثيز كيناز 3-ألفا،أو بيتا ( GSK-3α / β ) و أكسين عبر التفاعلات مع 20 AA و SAMP.[8][9][10]هذا المركب قادر بعد ذلك على ربط الكاتينينات في السيتوبلازم، التي انفصلت عن الاتصالات الملتصقة بين الخلايا. بمساعدة الكازين كيناز1( CK1 )، الذي يقوم بإجراء الفسفرة الأولية لـ كاتينين - بيتا، فإن جي أس كيه-ثلاثه بيتا قادر على الفسفرة كاتينين - بيتا مرة ثانية. هذا يستهدف كاتينين - بيتا من أجل الانتشار والتحلل بواسطة البروتيازومات الخلوية. هذا يمنعه من الانتقال إلى النواة، حيث يعمل كعامل نسخ لجينات التكاثر.[11]يُعتقد أيضًا أن أيه بي سي تستهدف الأنابيب الدقيقة عبر مجال ربط بي دى ذد ، مما يؤدي إلى استقرارها.[12]يمكن أن يحدث إلغاء تنشيط بروتين أيه بي سي بعد بدء تفاعلات متسلسلة معينة في السيتوبلازم، على سبيل المثال من خلال إشارات دبل يو أن تى التي تدمر تشكيل المعقد. في النواة يتجمع مع تسعه بي سي أل،و تي سي أف، وبي واي جي او. 

تم اعتبار قدرة أيه بي سي على ربط كاتينين - بيتا بشكل كلاسيكي جزءًا لا يتجزأ من الوظيفة الميكانيكية للبروتين في مجمع التدمير ، إلى جانب الارتباط بـ أكسين من خلال تكرار أس إيه أم بي.[13]تم إثبات هذه النماذج من خلال الملاحظات التي تفيد بأن فقدان أيه بي سي الشائع للطفرات الوظيفية في منطقة مجموعة الطفرات غالبًا ما يزيل عدة مواقع ربط كاتينين - بيتا وتكرارات أس إيه أم بي. ومع ذلك ، فقد اختبرت الأدلة الحديثة من يمولا وزملاؤه هذه النماذج مباشرة وتشير إلى أن الوظائف الميكانيكية الأساسية لـ أيه بي سي قد لا تتطلب ارتباطًا مباشرًا بـ كاتينين - بيتا، ولكنها تتطلب تفاعلات مع أكسين.[14] افترض الباحثون أن موقع ربط الكاتينين المتعدد في أيه بي سي يزيد من كفاءة البروتين في تدمير بيتا-كاتينين، ومع ذلك فهي ليست ضرورية تمامًا للوظيفة الميكانيكية للبروتين. من الواضح أن المزيد من البحث ضروري لتوضيح الوظيفة الميكانيكية الدقيقة لـ أيه بي سي في مجمع التدمير.

الطفرات
داء البوليبات الغدي العائلي في الأمعاء

غالبًا ما تحدث الطفرات في أيه بي سي مبكرًا في السرطانات مثل سرطان القولون. [15] المرضى الذين يعانون من داء البوليبات الغدي العائلي (أف أيه بي) لديهم طفرات في السلالة الجرثومية ، مع 95 ٪ من الطفرات غير المنطقية. تغير الإطارات التي تؤدي إلى أكواد التوقف المبكرة. 33٪ من الطفرات تحدث بين الأحماض الأمينية 1061-1309. في الطفرات الجسدية ، يحدث أكثر من 60٪ داخل منطقة الكتلة الطفرية (1286-1513) ، مما يتسبب في فقدان مواقع ربط المحاور في جميع التكرارات 20AA باستثناء 1. تؤدي الطفرات في أيه بي سيإلى فقدان تنظيم كاتينين - بيتا، وتغيير هجرة الخلايا وعدم استقرار الكروموسوم.[16]

الدور العصبي

روزنبرغ وآخرون. وجد أن أيه بي سييوجه تجميع المشابك الكوليني بين الخلايا العصبية، وهو اكتشاف له آثار على الاعتلالات العصبية اللاإرادية، ومرض الزهايمر، وفقدان السمع المرتبط بالعمر، وبعض أشكال الصرع وأيضا الفصام.[17](29)

التفاعلات

ثبت أن أيه بي سي (الجين) يتفاعل مع:

نظرة عامة على مسارات تحويل الإشارة المشاركة في موت الخلايا المبرمج .

انظر أيضًا
  • كتم

المراجع
  1. "Mutations of chromosome 5q21 genes in FAP and colorectal cancer patients"، Science، 253 (5020): 665–9، أغسطس 1991، Bibcode:1991Sci...253..665N، doi:10.1126/science.1651563، PMID 1651563.
  2. "Molecular origins of cancer: Molecular basis of colorectal cancer"، The New England Journal of Medicine، 361 (25): 2449–60، ديسمبر 2009، doi:10.1056/NEJMra0804588، PMID 20018966.
  3. "The APC tumor suppressor is required for epithelial cell polarization and three-dimensional morphogenesis"، Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research، 1853 (3): 711–23، مارس 2015، doi:10.1016/j.bbamcr.2014.12.036، PMID 25578398.
  4. "Messing up disorder: how do missense mutations in the tumor suppressor protein APC lead to cancer?"، Molecular Cancer، 10: 101، 2011، doi:10.1186/1476-4598-10-101، PMID 21859464.
  5. "Large extent of disorder in Adenomatous Polyposis Coli offers a strategy to guard Wnt signalling against point mutations"، PLOS ONE، 8 (10): e77257، 2013، Bibcode:2013PLoSO...877257M، doi:10.1371/journal.pone.0077257، PMID 24130866.
  6. "Mutations and mechanisms of WNT pathway tumour suppressors in cancer"، Nature Reviews. Cancer: 1–17، أكتوبر 2020، doi:10.1038/s41568-020-00307-z، PMID 33097916.
  7. "Molecular origins of cancer: Molecular basis of colorectal cancer"، The New England Journal of Medicine، 361 (25): 2449–60، ديسمبر 2009، doi:10.1056/NEJMra0804588، PMID 20018966.Markowitz SD, Bertagnolli MM (December 2009).
  8. "Binding of GSK3beta to the APC-beta-catenin complex and regulation of complex assembly"، Science، 272 (5264): 1023–6، مايو 1996، doi:10.1126/science.272.5264.1023، PMID 8638126.
  9. "Axin, a negative regulator of the wnt signaling pathway, directly interacts with adenomatous polyposis coli and regulates the stabilization of beta-catenin"، The Journal of Biological Chemistry، 273 (18): 10823–6، مايو 1998، doi:10.1074/jbc.273.18.10823، PMID 9556553.
  10. "Axin, an inhibitor of the Wnt signalling pathway, interacts with beta-catenin, GSK-3beta and APC and reduces the beta-catenin level"، Genes to Cells، 3 (6): 395–403، يونيو 1998، doi:10.1046/j.1365-2443.1998.00198.x، PMID 9734785.
  11. "Molecular principles of cancer invasion and metastasis (review)"، International Journal of Oncology، 34 (4): 881–95، أبريل 2009، doi:10.3892/ijo_00000214، PMID 19287945.
  12. "EB1 and APC bind to mDia to stabilize microtubules downstream of Rho and promote cell migration"، Nature Cell Biology، 6 (9): 820–30، سبتمبر 2004، doi:10.1038/ncb1160، PMID 15311282. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |إظهار المؤلفين=6 غير صالح (مساعدة)
  13. "The β-catenin destruction complex"، Cold Spring Harbor Perspectives in Biology، 5 (1): a007898، يناير 2013، doi:10.1101/cshperspect.a007898، PMID 23169527.
  14. "Testing models of the APC tumor suppressor/β-catenin interaction reshapes our view of the destruction complex in Wnt signaling"، Genetics، 197 (4): 1285–302، أغسطس 2014، doi:10.1534/genetics.114.166496، PMID 24931405.
  15. "Messing up disorder: how do missense mutations in the tumor suppressor protein APC lead to cancer?"، Molecular Cancer، 10: 101، 2011، doi:10.1186/1476-4598-10-101، PMID 21859464.Minde DP, Anvarian Z, Rüdiger SG, Maurice MM (2011).
  16. "Mutations and mechanisms of WNT pathway tumour suppressors in cancer"، Nature Reviews. Cancer: 1–17، أكتوبر 2020، doi:10.1038/s41568-020-00307-z، PMID 33097916.Bugter JM, Fenderico N, Maurice MM (October 2020).
  17. "The postsynaptic adenomatous polyposis coli (APC) multiprotein complex is required for localizing neuroligin and neurexin to neuronal nicotinic synapses in vivo"، The Journal of Neuroscience (باللغة الإنجليزية)، 30 (33): 11073–85، أغسطس 2010، doi:10.1523/JNEUROSCI.0983-10.2010، PMID 20720115.


الروابط الخارجية
  • بوابة طب
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.