دانازول

دانازُول (دَواءٌ كابِتٌ للنُّخاميَّةِ الأَمامِيَّة)، (الأسماء التجارية: دانوكرين، دانول، دانازول، داناترول، دانوفال، سيكلومين، وغيرها الكثير) والمعروف أيضًا باسم 17α-إثينيل-17β-هيدروكسي-4-أندروستين- [2,3-d] إيزوكسازول، هو ستيرويد اصطناعي يُستخدَم في المقام الأول في علاج الانتباذ البطاني الرحمي و يُسوَّق على نطاق واسع في جميع أنحاء العالم.[1][2][3][4] وهو مُشتَقّ من إثيستيرون (17α-إثينيلتيستوستيرون) حيث يتم استبدال 3-كيتون مع شاردة 2,3-إيزوكسازول.[5][6] تمت الموافقة على دانازول من قِبَل إدارة الغذاء والدواء في الولايات المتحدة كأول دواء مُخصّص لعلاج انتباذ بطانة الرحم في عام 1971.[7] على الرغم من فعاليته في علاج انتباذ بطانة الرحم ، إلا أن استخدامه محدود بسبب آثاره الجانبية الذكورية.[8] منذ بدء العمل به، استُعِيض عن دانازول إلى حد كبير بمنبهات الهرمون المطلق لموجهة الغدد التناسلية (GnRH) في علاج الحالة.[9]

دانازول
الاسم النظامي
(1S,2R,13R,14S,17R,18S)-17-ethynyl-2,18-dimethyl-7-oxa-6-azapentacyclo[11.7.0.02,10.04,8.014,18]icosa-4(8),5,9-trien-17-ol
يعالج
اعتبارات علاجية
اسم تجاري أزول، بونزول، سيكلومين، دانول، نازول
مرادفات WIN-17757; 17α-Ethynyl-17β-hydroxy-4-androsten-[2,3-d]isoxazole
ASHP
Drugs.com		 أفرودة
مدلاين بلس a682599
فئة السلامة أثناء الحمل D (أستراليا) X (الولايات المتحدة)
طرق إعطاء الدواء عن طريق الفم
بيانات دوائية
استقلاب (أيض) الدواء كبدي[1]
عمر النصف الحيوي 3-6 ساعات (حاد)، و24-26 ساعة (مزمن)[1]
إخراج (فسلجة) البول، والبراز[1]
معرّفات
CAS 17230-88-5 Y
ك ع ت G03G03XA01 XA01
بوب كيم CID 28417
IUPHAR 6942
ECHA InfoCard ID 100.037.503 
درغ بنك DB01406
كيم سبايدر 26436 Y
المكون الفريد N29QWW3BUO Y
كيوتو D00289 Y
ChEBI CHEBI:4315 
ChEMBL CHEMBL1479 
ترادف WIN-17757; 17α-Ethynyl-17β-hydroxy-4-androsten-[2,3-d]isoxazole
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية C22H27NO2 
الكتلة الجزيئية 337.5 g/mol
مواصفات الإدخال النصي المبسط للجزيئات
المعرف الكيميائي الدولي

الاستخدامات الطبية

استُخدم دانازول في الغالب -بدون تصريح- في استخدامات أخرى، كعلاج لغزارة الطمث، وأمراض الثدي الليفية، وفرفرية قليلة الصفيحات مجهولة السبب، ومتلازمة ما قبل الحيض، وألم الثدي، والوذمة الوعائية الوراثية.[10] على الرغم من عدم كونه حاليًا العلاج القياسي لغزارة الطمث، أظهر دانازول نسبة تخفيف كبيرة في النساء الشابات اللاتي عانين من غزارة الطمث، وبسبب عدم وجود آثار سلبية كبيرة، اقتُرح كعلاج بديل.[11] كما تم التحقيق في علاج اعتلال الشبكية السكري بجرعة منخفضة من الدانازول في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية.[12][13] وُجِد أيضًا أن جرعة 800 ملغ/يوم من الدانازول تؤدي إلى زيادة طول التيلومير طول في المرضى الذين يعانون من أمراض التيلومير في المرحلة الأولى/ والثانية من التجارب السريرية.[14]

موانع الاستخدام

يحظر استخدام الدانازول أثناء الحمل لأن لديه القدرة علىتذكير الإناث من الأجنة. يجب على النساء اللواتي يتناولن دانازول القيام بممارسة فعالة لمنع الحمل.

يحدث أيض الدانازول عن طريق الكبد، لذا فلا يمكن استخدامه من قِبَل المرضى الذين يعانون من أمراض الكبد. وفي المرضى الذين يتلقون العلاج على المدى الطويل، يجب مراقبة وظائف الكبد بشكل دوري.

الآثار الجانبية

يجب القلق من الآثار الجانبية الأندروجينية، حيث قد تواجه بعض النساء نمو الشعر (الشعرانية)، وحب الشباب، وخشونة الصوت الغير قابلة للعلاج أو التغيرات السلبية في نسب دهون الدم. بالإضافة إلى ذلك؛ قد يحدث ضمور الثدي أو نقص حجمه. كذلك قد يسبب الدواء الهبات الساخنة، وارتفاع إنزيمات الكبد، وتغيرات في المزاج. عانى بعض المرضى الذين استخدموا دانازول من زيادة الوزن واحتباس السوائل. وبسبب آثاره الجانبية، نادرًا ما يُوصَف دانازول لمدة تتجاوز ستة أشهر.

ارتبط استخدام دانازول لعلاج انتباذ بطانة الرحم بزيادة خطر الإصابة بسرطان المبيض.[15] فالمريضات اللواتي يعانين من التهاب بطانة الرحم لديهن عوامل محددة تزيد خطر الإصابة بسرطان المبيض، وقد لا ينطبق هذا على غيرها من الاستخدامات.

يرتبط الدانازول مثل غيره من الأدوية منشطة الذكورة، بزيادة خطر أورام الكبد. والتي تكون عادةً حميدة.[16]

الفارماكولوجيا

يمتلك دانازول تركيبًا معقدًا، مع العديد من آليات العمل.[17][18] منها تفعيل مستقبلات الهرمونات الجنسية مباشرةً، وتثبيط الإنزيمات المُشارِكة في تكوين الستيرويدات مباشرة، والارتباط المباشر بالبروتينات الحاملة لهرمون الستيرويد وما يترتب على ذلك من فصل هرمونات الستيرويد عن هذه البروتينات. يتميز الدواء بأنه منشط ذكوري ضعيف، وبروجستيرون ضعيف، ومضاد موجّهة الغدد التناسلية ضعيف ومضاد لوظيفة الإستروجين.[19]

تعديل مستقبلات هرمون الستيرويد

الديناميكية الدوائية للدانازول كمستقبل لهرمون الستيرويد على النحو التالي:

المستقبلات تقارب التأثير
مستقبلات الأندروجين 90 نانومتر ناهض
مستقبلات هرمون البروجستيرون  6000 نانومتر ناهض-خصم
مستقبلات الهرمون القشراني السكري 5,000 نانومتر ناهض
مستقبلات هرمون الإستروجين 80000 نانومتر ناهض

وهكذا؛ يُوصَف دانازول بامتلاك ألفة عالية مع مستقبلات الأندروجين، وألفة معتدلة مع مستقبلات البروجستيرون والقشراني السكري، وألفة ضعيفة مع مستقبلات الإستروجين. كمنشط ذكوري، يُوصَف دانازول بأنه ضعيف، وأقل فعالية بحوالي 200 ضعف من التستوستيرون في الاختبارات البيولوجية. يوصف إثيستيرون، أحد نواتج الأيض الرئيسية من دانازول، بأنه بروجستيرون ضعيف (وقد استُخدم سريريًا كوسيلة منع حمل بروجستيرونية).[20] يعتبر نشاط دانازول ضعيفًا على مستقبلات الإستروجين، على الرغم من أن تركيزاته العالية جدا يمكن أن تعمل بشكل كبير كناهض لمستقبلات الإستروجين.ووِفقًا له كجلايكورتيكود. يمكن أن يثبط نظام المناعة.

تثبيط إنزيمات توليد الستيرويد

وُجِد أن دانازول يعمل بمثابة مثبط لإنزيمات توليد الستيرويد التالية:

الإنزيم تقارب (Ki) نوع التثبيط تثبيط الإستروجين في 2 ميكرون
إنزيم انقسام السلسلة الجانبية للكولستيرول 20 ميكرومتر تنافسية  ?
3β-نازعة هيدروجين الستيرويد الهيدروكسيلي/Δ5-4 أيزوميراز 5.8 ميكرومتر تنافسية 4.3%
17α-هيدروكسيلاز 2.4 ميكرومتر تنافسية 2.9%
17,20-ليَّاز 1.9 ميكرومتر تنافسية 3.9%
17β-نازعة هيدروجين الستيرويد الهيدروكسيلي 4.4 ميكرومتر تنافسية 15%
21-هيدروكسيلاز 0.8 ميكرومتر تنافسية 37%
11β-هيدروكسيلاز 1 ميكرومتر تنافسية 21%
أروماتاز >100 ميكرومتر – 0%

كما وُجِد أن دانازول مثبط ضعيف لسلفاتاز الستيرويد (Ki = 2.3–8.2 ميكرومتر)، الإنزيم الذي يحول DHEA-S إلى DHEA وكبريتات الإسترون إلى إسترون (مع الأندروستيرون كوسيط) استراديول ، على التوالي).[21] على العكس من ذلك، وجدت دراسة أخرى أن دانازول مثبط ضعيف للأروماتاز، مع تثبيط 44% عند تركيز 10 ميكرون.

للإشارة، تتراوح تركيزات دانازول حول 2 ميكرومتر في جرعة من 600 ملغ/لليوم في النساء.

وفقًا لذلك، أظهرت الدراسات السريرية أن دانازول يمنع مباشرةً وبشكل ملحوظ توليد الستيرويد في الغدة الكظرية، والمبيض، والخصية في الجسم الحي. ووُجِد أيضًا منع الإنتاج الإنزيمي من الإستراديول، والبروجسترون، والتستوستيرون.

احتلال البروتينات الحاملة

من المعروف ارتباط دانازول باثنين من البروتينات الحاملة لهرمون الستيرويد: الغلوبيولين المرتبط بالهرمونات الجنسية (SHBG)، الذي يرتبط بهرمونات الذكورة وهرمون الاستروجين؛ وترانسكورتين (الغلوبيولين المرتبط بالسترويد القشري) الذي يربط البروجستيرون وهرمون الكورتيزول.يبين الجدول التالي الفرق في مستويات هرمون تستوستيرون في النساء الغير معالجات في فترة ماقبل سن اليأس والنساء المعالجات بالدانازول:

ارتباط البروتين بالتستوستيرون في النساء
المجموعة الحر الزلال SHBG
طبيعي (لا دانازول) 1% 39% 60%
العلاج بالدانازول 3% 79% 18%

كما نرى، تضاعفت نسبة التستوستيرون الحر في النساء المُعالَجات بالدانازول.[22] تشير قدرة دانازول على زيادة مستويات هرمون التستوستيرون الحرة إلى أن جزء من آثاره الذكورية الضعيفة يتم بشكل غير مباشر من خلال تسهيل نشاط هرمون تستوستيرون وديهدروتستوسترون عن طريق فصلهم عن الغلوبيولين المرتبط بالهرمونات الجنسية. يقلل دانازول أيضًا الإنتاج الكبدي من الغلوبيولين المرتبط بالهرمونات الجنسية، عن طريق الحد من النشاط الإستروجيني وزيادة النشاط الأندروجيني في الكبد.[23] تأثير دانازول الذكوري مساعد أكثر منه مضيف عند جمعه مع هرمون التستوستيرون في الاختبارات البيولوجية (وهو الأرجح ثانوي لزيادة مستويات هرمون تستوستيرون الحرة).

ومن الجدير بالذكر أن 2-هيدروكسي ميثيلثيستيرون، وهو المستقلب الرئيسي من دانازول، يكون في تركيزات 5-10 مرات أكبر من الدانازول وأقوى بمرتين منه في فصل هرمون التستوستيرون عن الغلوبيولين المرتبط بالهرمونات الجنسية. على هذا النحو، فإن معظم ارتباطات هذا الغلوبيولين بالدانازول قد تكون في الواقع بسبب هذا المستقلب.

نشاط مضاد لموجهة الغدد التناسلية

عن طريق نشاطه البروجستيروني الضعيف ونشاطه الذكوري، من خلال تفعيل مستقبلات البروجستيرون والإستروجين في الغدة النخامية، يُنتج دانازول آثار مضادة لموجهة الغدد التناسلية. على الرغم من أنه لا يؤثر بشكل كبير على مستويات الهرمون الملوتن (LH) ومستويات الهرمون المنبه للجريب (FSH) في النساء قبل انقطاع الطمث (وبالتالي لا يقمع موجهة الغدد التناسلية أو مستويات الهرمونات الجنسية بشكل كبير مثلما تفعل مضادات موجهة الغدد التناسلية الأخرى)، [24] يمنع الدواء ارتفاع منتصف الدورة في مستويات هذه الهرمونات خلال دورة الطمث.[9][19][25][26][27] وبذلك، فإنه يمنع الزيادات في مستويات هرموني الإستروجين والبروجستيرون في هذا الوقت ويمنع الإباضة.[19][25][26][27]

آلية العمل في الانتباذ البطاني الرحمي

لأن دانازول يقلل إنتاج ومستويات هرمون الإستروجين، فإن لديه خصائص وظيفية مضادة للإستروجين.[28] يسبب المزج بين آثاره المضادة للإستروجين، والمنشطة للذكورة، والبروجستيرونية ضمور في بطانة الرحم، مما يخفف من أعراض انتباذ بطانة الرحم.[9][17][19][24][29]

الحرائك الدوائية

ينقضي العمر النصفي للدانازول خلال 3-6 ساعات بعد جرعة واحدة و24-26 ساعة بعد التكرار. وتشمل الأيضات الرئيسية له 2-هيدروكسي ميثيل إيثيستيرون (الذي يشكله CYP3A4 ويُوصَف بأنه غير نشط)، وإيثيستيرون، [6][30][31] وغيرها من الأيضات الصغيرة وتشمل Δ2-هدروكسيميثيليثيستيرون، 6β-هيدروكسي-2-هيدروكسيميثيلثيستيرون، و Δ1-6β-هيدروكسي -2-هيدروكسيميثيلثيستيرون.

التاريخ

صُنِّع دانازول في عام 1963 من قِبَل فريق من العلماء في ستيرلينغ وينثروب في رينسيلار، في نيويورك. وشمل الفريق هيلموت نيومان، وجوردون بوتس، ورايان، وفريدريك ستونر.[32][33]

الأبحاث

أمراض التيلومير

في المرحلة الأولى والثانية لدراسة مستقبلية عام 2016، تناول 27 مريض بأمراض التيلومير 800 ملغ يوميًا. وكانت نقطة النهاية الأولية للفعالية هي انخفاض في المعدل السنوي لاستنزاف التيلومير بنسبة 20٪. شكلت الآثار السامة نقطة النهاية الأولية للسلامة. وقد توقفت الدراسة في وقت مبكر، بعد انخفاض التيلومير المتناقص في جميع المرضى الـ12 الذين أمكن تقييمهم. وصل 12 من 27 مريض إلى نقطة النهاية الفعالة الأولية، وزاد في11 منهم طول التيلومير في 24 شهر. حدثت استجابات دموية (نقطة نهاية الفعالية الثانوية) في 10 من 12 مريض أمكن تقييمهم في 24 شهر. وحدث ارتفاع في مستويات إنزيمات الكبد وتقلص العضلات (الآثار السلبية المعروفة) من الدرجة الثانية أو أقل في 41٪ و33٪ من المرضى، على التوالي.[34]

مراجع
  1. Brayfield, A, المحرر (30 أكتوبر 2013)، "Danazol"، Martindale: The Complete Drug Reference، Pharmaceutical Press، مؤرشف من الأصل في 30 يونيو 2020، اطلع عليه بتاريخ 01 أبريل 2014.
  2. J. Elks (14 نوفمبر 2014)، The Dictionary of Drugs: Chemical Data: Chemical Data, Structures and Bibliographies، Springer، ص. 345–، ISBN 978-1-4757-2085-3، مؤرشف من الأصل في 15 فبراير 2017.
  3. Index Nominum 2000: International Drug Directory، Taylor & Francis، يناير 2000، ص. 293–، ISBN 978-3-88763-075-1، مؤرشف من الأصل في 10 يناير 2020.
  4. I.K. Morton؛ Judith M. Hall (06 ديسمبر 2012)، Concise Dictionary of Pharmacological Agents: Properties and Synonyms، Springer Science & Business Media، ص. 91–، ISBN 978-94-011-4439-1، مؤرشف من الأصل في 15 فبراير 2017.
  5. Howard W. Jones؛ John A. Rock (10 يوليو 2015)، Te Linde's Operative Gynecology، Wolters Kluwer Health، ص. 1327–1330، ISBN 978-1-4963-1521-2، مؤرشف من الأصل في 10 يناير 2020.
  6. Thomas L. Lemke؛ David A. Williams (24 يناير 2012)، Foye's Principles of Medicinal Chemistry، Lippincott Williams & Wilkins، ص. 1361–، ISBN 978-1-60913-345-0، مؤرشف من الأصل في 10 يناير 2020.
  7. "Danazol--a synthetic steroid derivative with interesting physiologic properties"، Fertil. Steril.، 22 (1): 9–18، 1971، PMID 5538758.
  8. Selak V, Farquhar C, Prentice A, Singla A (2007)، Farquhar, Cindy (المحرر)، "Danazol for pelvic pain associated with endometriosis"، Cochrane database of systematic reviews (Online) (4): CD000068، doi:10.1002/14651858.CD000068.pub2، PMID 17943735.{{استشهاد بدورية محكمة}}: صيانة CS1: أسماء متعددة: قائمة المؤلفون (link)
  9. Eberhard Nieschlag؛ Hermann M. Behre؛ Susan Nieschlag (13 يناير 2010)، Andrology: Male Reproductive Health and Dysfunction، Springer Science & Business Media، ص. 426–428، ISBN 978-3-540-78355-8، مؤرشف من الأصل في 14 أبريل 2019.
  10. Rod Flower؛ Humphrey P. Rang؛ Maureen M. Dale؛ Ritter, James M. (2007)، Rang & Dale's pharmacology، Churchill Livingstone، ISBN 0-443-06911-5.
  11. Luisi, S؛ Razzi, S؛ Lazzeri, L؛ Bocchi, C؛ Severi, FM؛ Petraglia, F (أكتوبر 2009)، "Efficacy of vaginal danazol treatment in women with menorrhagia during fertile age"، Fertil. Steril.، 92 (4): 1351–4، doi:10.1016/j.fertnstert.2008.08.017، PMID 18930222.
  12. "A Safety and Efficacy Study of Oral Danazol (a Previously Approved Drug)in the Treatment of Diabetic Macular Edema"، Clinicaltrials.gov، Ampio Pharmaceuticals. Inc.، مؤرشف من الأصل في 04 مارس 2018، اطلع عليه بتاريخ 27 يونيو 2015.
  13. "Ampio Pharmaceuticals Announces Additional Statistically Significant Study Results for Optina™ in the Treatment of Diabetic Macular Edema (DME)"، Ampio Pharmaceuticals. Inc.، Ampio Pharmaceuticals. Inc.، مؤرشف من الأصل في 20 يونيو 2018، اطلع عليه بتاريخ 27 يونيو 2015.
  14. "Danazol Treatment for Telomere Diseases"، N.E.J.M.، 374 (20): 1922–31، مايو 2016، doi:10.1056/NEJMoa1515319، مؤرشف من الأصل في 28 أكتوبر 2016.
  15. "Endometriosis and Its Treatment with Danazol or Lupron in Relation to Ovarian Cancer"، Clinical Cancer Research، 9 (14): 5142–4، 2003، PMID 14613992.
  16. "Androgens and liver tumors: Fanconi's anemia and non-Fanconi's conditions"، Am. J. Hematol.، 77 (3): 257–67، 2004، doi:10.1002/ajh.20183، PMID 15495253.
  17. Eric J. Thomas؛ John Rock (06 ديسمبر 2012)، Modern Approaches to Endometriosis، Springer Science & Business Media، ص. 239–256، ISBN 978-94-011-3864-2، مؤرشف من الأصل في 10 يناير 2020.
  18. Aurel Lupulescu (24 أكتوبر 1990)، Hormones and Vitamins in Cancer Treatment، CRC Press، ص. 103–، ISBN 978-0-8493-5973-6، مؤرشف من الأصل في 10 يناير 2020.
  19. Albert Altchek؛ Liane Deligdisch؛ Nathan Kase (04 سبتمبر 2003)، Diagnosis and Management of Ovarian Disorders، Academic Press، ص. 376–، ISBN 978-0-08-049451-7، مؤرشف من الأصل في 9 يناير 2020.
  20. Robert J. Kurman (17 أبريل 2013)، Blaustein's Pathology of the Female Genital Tract، Springer Science & Business Media، ص. 390–، ISBN 978-1-4757-3889-6، مؤرشف من الأصل في 10 يناير 2020.
  21. Shields-Botella, J.؛ Chetrite, G.؛ Meschi, S.؛ Pasqualini, J.R. (2005)، "Effect of nomegestrol acetate on estrogen biosynthesis and transformation in MCF-7 and T47-D breast cancer cells"، The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology، 93 (1): 1–13، doi:10.1016/j.jsbmb.2004.11.004، ISSN 0960-0760، PMID 15748827.
  22. Richard A. Helms؛ David J. Quan (2006)، Textbook of Therapeutics: Drug and Disease Management، Lippincott Williams & Wilkins، ص. 383–، ISBN 978-0-7817-5734-8، مؤرشف من الأصل في 9 يناير 2020.
  23. Sarah H. Wakelin؛ Howard I. Maibach؛ Clive B. Archer (21 مايو 2015)، Handbook of Systemic Drug Treatment in Dermatology, Second Edition، CRC Press، ص. 23–، ISBN 978-1-4822-2286-9، مؤرشف من الأصل في 9 يناير 2020.
  24. C. David Tollison؛ John R. Satterthwaite؛ Joseph W. Tollison (يناير 2002)، Practical Pain Management، Lippincott Williams & Wilkins، ص. 479–، ISBN 978-0-7817-3160-7، مؤرشف من الأصل في 9 يناير 2020.
  25. Hoffman, Barbara L؛ Schorge JO؛ Schaffer JI؛ Halvorson LM؛ Bradshaw KD؛ Cunningham FG؛ Calver LE، Williams Gynecology: Chapter 10, Endometriosis (ط. 2nd)، New York: McGraw-Hill Medical، ISBN 9780071716727، مؤرشف من الأصل في 12 أبريل 2020، اطلع عليه بتاريخ أكتوبر 2020. {{استشهاد بكتاب}}: تحقق من التاريخ في: |تاريخ الوصول= (مساعدة)
  26. Floyd, WS (1980)، "Danazol: endocrine and endometrial effects."، Int J Fertil.، 25 (1): 75–80، PMID 6104649.
  27. Katzung, Bertram (2012)، Basic & Clinical Pharmacology (ط. 12)، McGraw Hill، ص. 732، ISBN 978-0-07-176401-8.
  28. Robert B. Taylor (25 سبتمبر 1998)، Taylor’s Family Medicine Review، Springer New York، ص. 221، ISBN 978-0-387-98569-5، مؤرشف من الأصل في 28 مارس 2017.
  29. Fedele, L؛ Marchini, M؛ Bianchi, S؛ Baglioni, A؛ Bocciolone, L؛ Nava, S (يوليو 1990)، "Endometrial patterns during danazol and buserelin therapy for endometriosis: comparative structural and ultrastructural study."، Obstetrics and gynecology، 76 (1): 79–84، PMID 2113661.
  30. Ashraf Mozayani؛ Lionel Raymon (18 سبتمبر 2011)، Handbook of Drug Interactions: A Clinical and Forensic Guide، Springer Science & Business Media، ص. 646–، ISBN 978-1-61779-222-9، مؤرشف من الأصل في 10 يناير 2020.
  31. Florencio Zaragoza Dörwald (04 فبراير 2013)، Lead Optimization for Medicinal Chemists: Pharmacokinetic Properties of Functional Groups and Organic Compounds، John Wiley & Sons، ص. 485–، ISBN 978-3-527-64565-7، مؤرشف من الأصل في 9 يناير 2020.
  32. G.P. Ellis and G.B. Ellis, دُوِي:10.1016/S0079-6468(08)70187-5 (1979), pp. 126, note 158, 130, notes 1513, 2369, citing دُوِي:10.1021/jm00299a034
  33. Alan N. Elias؛ Grant Gwinup (01 يناير 1983)، Hirsutism، Praeger، ص. 70، مؤرشف من الأصل في 28 مارس 2017.
  34. Townsley, Danielle M.؛ Dumitriu, Bogdan؛ Liu, Delong؛ Biancotto, Angélique؛ Weinstein, Barbara؛ Chen, Christina؛ Hardy, Nathan؛ Mihalek, Andrew D.؛ Lingala, Shilpa (18 مايو 2016)، "Danazol Treatment for Telomere Diseases"، New England Journal of Medicine (باللغة الإنجليزية)، 374 (20): 1922–1931، doi:10.1056/nejmoa1515319، مؤرشف من الأصل في 11 نوفمبر 2019.
إخلاء مسؤولية طبية
  • بوابة صيدلة
  • بوابة طب
  • بوابة الكيمياء
This article is issued from Wikipedia. The text is licensed under Creative Commons - Attribution - Sharealike. Additional terms may apply for the media files.